L E U K Ä M I E N [C95.9]

Internet-Infos: www.kompetenznetz-leukaemie.de

Historie: Leukämie bedeutet "weißes Blut" und bezieht sich auf die verbreiterte Leukozytenmanschette (buffy coat) auf der Erythrozytensäule nach Zentrifugieren des Blutes) bei Leukämiepatienten mit sehr hohen Leukozytenzahlen. Virchow prägte den Begriff bei einer chronischen myeloischen Leukämie.

Def: Systematisierte diffuse autonome Proliferation einer Leukozytenrasse. Die Expansion eines malignen Zellklons führt zur generalisierten Ausbreitung im blutbildenden Knochenmark, ev. Infiltration extramedullärer Organe und Ausschwemmung leukämischer Zellen ins Blut.

3 Krankheitsgruppen: 1. Akute Leukämie (AL)[C95.0]: Akute lymphatische (ALL)[C91.0] und

akute myeloische Leukämie (AML)[C92.0]

2. Chronische myeloische Leukämie (CML)[C92.1]

3. Chronische lymphatische Leukämie (CLL)[C91.1]

Ep.: ALL: 1,5 / 100.000 Einwohner/Jahr

AML: 2,5 / 100.000 Einwohner/Jahr

CLL: 3 / 100.000 Einwohner/Jahr

CML: 1 / 100.000 Einwohner/Jahr

Beachte: Häufigkeit der akuten Leukämie zweigipflig: Im Kindesalter überwiegend ALL, im höheren Alter überwiegend AML.

Taxonomische Zusammenhänge zwischen Leukämien, malignen Lymphomen und myeloproliferativem Syndrom:

Folgen einer Leukämie:

1. Verdrängung der normalen Hämatopoese mit Anämie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie _(d.f.) Folgen: Schwäche, bakterielle Infekte, Blutungsneigung

2. Schädigung des B- und T-Zellsystems der Lymphozytopoese mit Infektanfälligkeit

3. Ev. Infiltration von Organen und dadurch bedingte Beschwerden

AKUTE LEUKÄMIE [C95.0]

Internet-Infos: www.kompetenznetz-leukaemie.de; www.uni-duesseldorf.de/AWMF/II/025-014.htm

Def: Maligne klonale Neoplasie der hämatopoetischen Zellen: Systematisierte diffuse autonome Proliferation einer Leukozytenrasse mit Ausschwemmung unreifzelliger Blasten ins Blut.

"Unreifzellig" ist ein zytologischer Begriff und bezieht sich auf die Morphologie der leukämischen Zellen. "Akut" ist ein klinischer Begriff und bezieht sich auf den Verlauf. In den meisten Fällen treffen beide Ausdrücke den Sachverhalt, d. h. unreifzellige Leukosen verlaufen fast stets akut. Bei den Leukosen, die mit einem myelodysplastischen Vorstadium beginnen, kann es jedoch Monate bis Jahre dauern, bis sich die akute Leukämie manifestiert (andererseits verläuft der Blastenschub bei chronischer Myelose wie eine akute Leukämie).

Ep.: Inzidenz für ALL: 1,5/100.000/Jahr; für AML: 2,5/100.000/Jahr

80 % der akuten Leukämien im Kindesalter sind ALL (häufigste maligne Erkrankung im Kindesalter). 80 % der akuten Leukämien im Erwachsenenalter sind AML.

Ät.: 1. Viren: HTLV 1 (oder 2)-Viren verursachen die T-ALL [C91.5], die in Südjapan und der Karibik endemisch auftritt.

2. Knochenmarkschädigung durch:

- Benzol (BK-Nr. 1303), Lost, Zytostatika (20 %): Alkylanzien, Topoisomerase II-Inhibitoren, vermutlich auch Pestizide

- Ionisierende Strahlen (z.B. Hiroshima, ³²P-Therapie der Polycythaemia vera): Verdopplung des Leukämierisikos (akute Leukämie und chronische Myelose) bei einer Ganzkörperdosis von 1 Gy bei Erwachsenen (und 30 mGy bei Feten)

3. Genetische Faktoren: Erhöhtes Vorkommen der akuten myeloischen Leukämie bei Trisomie 21 = Down-Syndrom, Klinefelter-Syndrom (XXY u.a. Varianten) u.a.

4. Entwicklung einer AML aus bestimmten Erkrankungen der Hämatopoese: Aus einem MDS, einer aplastischen Anämie, einer myeloproliferativen Erkrankung (Osteomyelofibrose, Polycythaemia vera) oder aus einer PNH.

Pg.: Kausale Noxe (d.f.) genetische Schäden (Bildung von Hybrid-Genen durch Translokation) (d.f.) neoplastische Transformation der hämatopoetischen Stammzellen und Expansion des malignen Zellklons auf Kosten der normalen Hämatopoese. Die klinische Symptomatik resultiert aus einer progredienten Knochenmarkinsuffizienz.

Pat: Im Blut und Knochenmark finden sich wenig differenzierte oder undifferenzierte Blasten mit großen atypischen Nukleolen, schmalem, basophilen Zytoplasmasaum. Bei der Myeloblasten-Leukämie finden sich in bis zu 25 % d.F. Auerstäbchen im Zytoplasma. Bei der AML-M3 (Promyelozytenleukämie) können die Auerstäbchen in Bündeln (= faggots) auftreten (Faggot’ Zellen).

Abhängig davon, ob die leukämischen Zellen ihr Muttergewebe noch erkennen lassen, belegt man die akuten Leukämien mit dem Attribut myeloisch (AML), lymphatisch (ALL), selten undifferenziert (AUL), selten biphänotypisch oder bilineär. Hingegen sind im einzelnen Fall die leukämischen Zellen in sich uniform. Ein Fehlen der mittleren Entwicklungsstufen innerhalb der Granulopoese ist typisch (Hiatus leucaemicus).

Organmanifestationen:

Knochenmark, Milz, Leber, Lymphknoten, in fortgeschrittenen Fällen finden sich leukämische Infiltrate in zahlreichen Organen, z. B. Nieren, Lunge, Gehirn: Meningiosis leucaemica - vorzugsweise bei ALL = Komplikations- und Rezidivquelle.

FAB-Klassifikation der AML (French-American-British-Group) nach morphologischen Kriterien:

AML-Subtypen	% von AML	Z y t o c h e m i e positiv für
M0 Mimimal differenzierte AML	5	¾
M1 AML ohne Ausreifung	15	POX
M2 AML mit Ausreifung	25	POX
M3 Akute Promyelozyten-L. (APL)	10	POX
M3V Variante mikrogranuläre APL
M4 Akute myelomonozytäre L.	25	POX + Esterase
M4Eo mit Eosinophilie
M5 Akute monozytäre Leukämie a) undifferenziert b) differenziert	10	Esterase
M6 Akute Erythroleukämie	5	¾
M7 Akute megakaryozytäre L	5	¾

POX = Myeloperoxidasereaktion; Esterase = a-Naphthylacetatesterasereaktion [a-NE)

Der M0-Subtyp ist nur immunzytologisch der myeloischen Reihe zuzuordnen.

WHO-Klassifikation der AML von 2001 (verkürzt):

I. AML mit definierten Chromosomenbefunden: Siehe unten

II. AML mit multilinearer Dysplasie (2 oder 3 Zelllinien) mit oder ohne vorbestehendem MDS

III. AML und MDS (siehe dort), therapiebedingt (z.B. durch Alkylantien)

IV. Andere Formen der AML (FAB-Subtypen u.a. seltenere Formen)

ALL-Subtypen	Morphologie
L1 = Kindlicher Typ L2 = Erwachsenen-Typ L3 = Burkitt-Typ	Vorwiegend kleine Blasten Heterogene Zellpopulation Vorwiegend Blasten

Zytochemie der ALL: PAS +; Peroxidase und Esterase —.

Immuntypisierung und Zyto-/Molekulargenetik der ALL

Subtyp	Marker	Erwachsenen-	Typische Abberationen
		inzidenz	Zytogenetik: z.B.	Molekulargenetik
B-Vorläufer-ALL		72 %, davon:
- Pro-B-ALL	CD10-	11 %	t(4;11)	ALL1-AF4
- Common ALL	CD10+	49 %	t(9;22)	BCR-ABL
- Prä-B-ALL	cy-IgM+	12 %	t(9;22), t (1;19)	BCR-ABL, E2A-PBX1
Reife B-ALL	s-IgM+	4 %	t(8;14	MYC-IgH
T-Linien-ALL		24 %, davon	t(10;14)	LMO-TCR; TAL1-TCR
- Frühe pro- und prä-T-ALL	CD2-,CD3-	6 %	t(1;14)
- Intermediäre T-ALL	CD2+,CD1a+	12 %
- Reife T-ALL	CD2+,CD1a-	6 %

Zytogenetik:

u 2 Hauptgruppen der AML:

1. AML ohne chromosomale Aberrationen (48 %): Heilungsraten bis 30 %

2. AML mit chromosomalen Aberrationen (52 %) (d.f.) 2 Untergruppen:

2.1 AML mit balancierten Chromosomenveränderungen (ohne DNA-Verlust), meiste Translokationen: Langzeit-Heilungsraten > 60 %

2.2 AML mit unbalancierten Chromosomenveränderungen in Form von Verlust oder Zugewinn von Chromosomenmaterial: Heilungsraten < 15 %

Typisch für AML FAB M3 (APL) ist das PML-RARa-Hybrid-Gen, das durch die Translokation t(15;17) entsteht. Hierbei interferiert das neu entstehende Fusionsprotein mit der Funktion des normalen RARa-Proteins, das die Interaktion mit Retioninsäure-Derivaten vermittelt. Diese Interferenz kann durch Behandlung mit Transretioninsäure erfolgreich genutzt werden. APLs mit der seltenen Translokation t(11;17) sprechen auf eine Therapie mit Transretioninsäure nicht oder nur sehr schlecht an.

Eine typische Translokation der AML FAB M2 ist die t(8;21). Dabei wird das AML1-Gen auf Chromosom 21 mit dem ETO-Gen auf Chromosom 8 fusioniert. Der Nachweis der t(8;21)-Translokation ist ein prognostisch günstiger Faktor.

Ein prognostisch günstiger Marker bei AML FAB 4 mit Eosinophilie ist inv(16).

u ALL:

Bei den ALL des Erwachsenenalters haben folgende Translokationen eine ungünstige Prognose: t(8;14), t(2;8) und t(8;22). Bei der Ph-positiven ALL mit der Translokation t(9;22)(q34;q11) kodiert das BCR-ABL-Gen ein Fusionsprotein von 190 kD mit erhöhter Tyrosinkinaseaktivität.

Bei der kindlichen ALL ist die häufigste zytogenetische Veränderung das TEL-AML1-Fusionsgen als Folge der Translokation t(12;21)(p13;q22) (30 % aller Fälle), verbunden mit günstiger Prognose. Die Translokation t(1;19) findet sich bei 30 % der kindlichen prä-B-ALL und weist auf schlechtes Ansprechen auf konventionelle Chemotherapien hin.

Das Fusionsgen MLL-AF4 der Translokation t(4;11)(q21;q23) ist typisch für die kindliche ALL.

Risikogruppen:

Ungünstige Prognosefaktoren bei ALL:

Leukozyten > 30.000/ml

Alter > 50 Jahre

Zytogenetik: t(9;22), t(4;11)

Subtyp: pro-B-ALL

Zeit bis zur Remission > 4 Wo.

Ungünstige Prognosefaktoren bei AML:

Leukozyten > 100.000/ml

Alter > 60 Jahre

Therapiekurse bis Remission > 1

Zytogenetik: abn(3q), 5/5q, 7/7q, abn(12p), abn(17p), komplex veränderte Karyotypen

KL.: 1. Allgemeinsymptome mit kurzer Anamnese: Abgeschlagenheit, Fieber, Nachtschweiß

2. Symptome infolge Verdrängung der normalen Hämatopoese:

 Anfälligkeit für bakterielle Infekte infolge Granulozytopenie, Entzündungen an den Haut-Schleimhautübergängen, Pilzinfektionen (Soor durch Candida albicans)

 Beschwerden als Folge einer Anämie (Blässe, Dyspnoe, Müdigkeit)

 Blutungen infolge Thrombozytopenie u./o. Verbrauchskoagulopathie (bes. bei Promyelozytenleukämie)

3. Weitere Symptome:

 Ev. Lymphknotenschwellungen (30 %), Splenomegalie, seltener Lebervergrößerung finden sich häufiger bei Kindern als bei Erwachsenen.

 Hypertrophische Gingivitis bei myelomonozytärer (M4) und monozytärer (M5) Leukämie

 Meningeosis leucaemica, bes. bei ALL mit leukämischen Infiltraten am Augenhintergrund und neurologischen Symptomen.

 Leukämische Haut- und Organinfiltrationen, ev. Knochenschmerzen bei kindlicher ALL

 Blutungen infolge disseminierter intravasaler Gerinnung (DIC) und sekundärer Hyperfibrinolyse bei Promyelozytenleukämie (M3)

Lab:  Blutbild, Knochenmarkzytologie und -histologie:

- Mit der Leukozytenzahl kann man im Hinblick auf die Diagnose nichts anfangen. Die Leukozyten können normal, erhöht oder erniedrigt sein (40 % aller Fälle verlaufen subleukämisch = normale oder erniedrigte Leukozytenzahl).

- Allein die unreifzelligen Elemente im Blut und Knochenmark sichern die Diagnose (wenn in seltenen Fällen die leukämischen Blasten nur im Knochenmark zu finden sind, spricht man von aleukämischem Verlauf). Definitionsgemäß muss der Anteil der Blasten im KM an den kernhaltigen Zellen zur Diagnose der ALL > 25 % und der AML > 20 % sein.

- Oft Anämie, Thrombozytopenie und Granulozytopenie

Merke: Wenn Leukozyten, Erythrozyten und Thrombozyten zahlenmäßig normal sind, so schließt dies eine Leukämie mit 95 %iger Sicherheit aus.

 BSG erhöht, ev. Harnsäure erhöht und LDH erhöht (vermehrter Zellumsatz)

 Liquorzytologie bei ALL und M5-AML (KI bei thrombopenischer Blutungsneigung)

DD: 1. Bei Lymphknotenschwellungen mit atypischen Lymphozyten im Blutbild: Mononukleose. (Bei Mononukleose: Buntes Blutbild mit Reizformen der Lymphozyten; Thrombozyten und Erythrozyten meist normal, positiver Paul Bunnell-Test bzw. Ak-Titer gegen EBV)

2. Bei Panzytopenie: Aplastisches Syndrom und Myelodysplasiesyndrom

Di.: Klinik - Blutbild und Knochenmarkbefund mit Zytochemie, Zytogenetik, Immuntypisierung

Th.: Risikoadaptierte Therapie in Zentren nach Therapieprotokollen innerhalb von Studiengruppen

A) Symptomatisch: Unterstützende Behandlung (supportive care):

Sorgfältige Hygiene, keimarme Räume, Infektprophylaxe durch selektive Dekontamination von Oropharynx und Gastrointestinaltrakt mit lokal wirksamen Antimykotika und Antibiotika. Substitution von Erythrozyten und Thrombozyten nach Bedarf. Bei Fieber unter Granulozytopenie: Gabe von Breitbandantibiotika (siehe Kap. Fieber).

Prophylaxe einer Uratnephropathie unter zytostatischer Therapie: Reichliche Flüssigkeitszufuhr und Gabe von Allopurinol.

B) Chemotherapie:

Ziel: Erreichen einer kompletten Remission (CR) = Normalisierung von Blutbild + Knochenmark (im Knochenmark weniger als 5 % blastäre Zellen) und Verschwinden ev. extramedullärer Manifestationen. Hierzu muss durch eine Remissionsinduktionstherapie die Zahl maligner Zellen um mindestens drei Zehnerpotenzen vermindert werden. Durch anschließende ‚ Konsolidierungstherapie und ƒ Reinduktionstherapie sollen weitere Leukämiezellen vernichtet werden. Danach folgt eine „ remissionserhaltende Chemotherapie. Molekulargenetisch können eventuell residuale Leukämiezellen erfasst werden („minimal residual disease = MRD).

1. ALL im Kindesalter:

In Abhängigkeit davon, ob eine B-ALL oder Non-B-ALL vorliegt oder ob es sich um high-risk-Patienten handelt, z.B. mit t(9;22), variieren die Therapieschemata.

Bei hohen Leukämiezellzahlen (> 25.000/µl) wird in einer Vorphasetherapie mit Prednison + Vincristin die Zellzahl langsam vermindert, um ein akutes Nierenversagen durch Tumorlyse-Hyperurikämie zu verhindern. Prophylaxe: Viel trinken, Harnalkalysierung, Allopurinol, ev. Rasburicase.

Remissionsinduktionstherapie mit Prednison, Vincristin, Daunorubicin, L-Asparaginase führt in ca. 95 % d.F. zur Vollremission. Dies wird durch eine zytostatikainduzierte Knochenmarkaplasie erreicht. Je nach Protokoll kommen weitere Zytostatika zum Einsatz. Zur Prophylaxe einer ZNS-Beteiligung intrathekale und systemische Therapie mit Methotrexat. Zusätzlich wird bei Risikopatienten sowie bei manifestem ZNS-Befall eine Schädelbestrahlung durchgeführt (nicht jedoch im 1. Lebensjahr).

Weitere Behandlung nach Einsetzen einer Remission:

- Konsolidierungstherapie: Wiederholungen der Induktionstherapie und

- Erhaltungstherapie über mindestens 24 Monate, z.B. mit Methotrexat, 6-Mercaptopurin

Therapieergebnisse: Nach 5 Jahren leben noch ca. 80 % der Kinder, nach 10 Jahren noch bis 50 %. Unter den Langzeitüberlebenden finden sich nur solche Patienten, die bei Diagnosestellung normale bis gering erhöhte Leukozytenzahlen hatten und die nach der ersten Induktionstherapie rezidivfrei blieben.

Der immunologische Nachweis einzelner residualer Leukämiezellen nach Therapie („minimal residual disease“ = MRD) hat prognostische Bedeutung: Patienten mit < 1 Tumorzelle pro 10.000 Lymphozyten haben eine günstige Prognose. Patienten mit ≥ 1 Tumorzelle pro 1.000 Lymphozyten haben eine ungünstige Prognose.

2. AML im Erwachsenenalter (80):

Risikoadaptierte Therapie nach Protokollen, z.B. nach der Deutschen AML Cooperative Group (AMLCG):

Doppelinduktion mit dem TAD-Regime (Thioguanin, ARA-C, Daunorubicin), gefolgt vom HAM-Regime (ARA-C, Mitoxantron). Bei Patienten > 60 J. kann das HAM-Regime entfallen, wenn das Knochenmark blastenfrei geworden ist. Nach Eintritt einer CR erfolgt ein weiterer Zyklus mit TAD und eine 3jährige Erhaltungstherapie oder allogene Knochenmark-/ Stammzelltransplantation.

Ergebnisse: Rate kompletter Remissionen 60 - 80 %. Durch intensive Chemotherapie können 99 - 99,9 % der Leukämiezellen zerstört werden; die verbleibenden leukämischen Zellen lassen sich aber bei der Mehrzahl der Patienten trotz intensivster Konsolidierungstherapie nicht vernichten. Die 5-Jahresrezidivfreiheit liegt bei ca. 30 %, abhängig vom Typ der akuten Leukämie, vom Alter, der Zytogenetik, begleitenden Risikofaktoren und vom Therapieschema. Ein frühes Rezidiv ist prognostisch ungünstig.

C1) Allogene Transplantation von:

 Hämatopoetischen Stammzellen (periphere Blutstammzellen = PBSCT

 Knochenmark = KMT oder BMT

 Nabelschnurblut

Vorteile der PBSCT:

- Für den Spender relativ unbelastende Gewinnung von Stammzellen aus dem peripheren Blut durch Leukapherese.

- Die Regeneration der Blutbildung erfolgt bei SZT schneller (ca. 10 Tage nach PBSCT versus ca. 20 Tage nach KMT).

Ind: AML-Patienten im Alter unter 50 Jahre, die in Remission und infektfrei sind. Voraussetzung: Vorhandensein eines histokompatiblen Spenders: Der Familienspender muss HLA-identisch sein (Chance bei Geschwistern: 25 %) und in der gemischten Lymphozytenkultur dürfen sich die Lymphozyten von Spender und Empfänger nicht stimulieren (MLC-Negativität). Bei Fremdspendern muss auch DR-Kompatibilität bestehen und der Spender sollte nur eine geringe Anzahl zytotoxischer Lymphozyten-Vorläuferzellen aufweisen. Da bei ALL die Prognose nach der 1. Remission rel. günstig ist (s.o.), stellt sich die Indikation zur allogenen Stammzelltransplantation erst in der 2. Remission, außer bei High-risk-Patienten, z.B. bei t(9/22).

Prinzip: Zuerst sog. "Konditionierung" = intensive Zytostatikatherapie + anschließende Ganzkörperbestrahlung mit ca. 10 Gy (fraktioniert). Ziel: Auslöschen der Leukämie und Immunsuppression. Danach intravenöse Infusion der Spenderzellen die hämopoetischen Stammzellen siedeln sich in den Knochenmarkräumen des Patienten an.

Ergebnisse: Erfolgt die Transplantation bei AML in der 1. Remission, leben nach 10 Jahren ca. 50 %. Bei späterer Transplantation leben nach 10 Jahren weniger als 30 % der Patienten. Bei Transplantation von nichtverwandten Fremdspendern sind die Ergebnisse ungünstiger (höhere Letalitätszahlen).

Häufigste Komplikationen nach allogener KMT/SZT:

1. Toxische NW der Konditionierungstherapie:

a) Frühtoxizität: Übelkeit/Erbrechen, Haarausfall, Mukositis, Diarrhö, hämorrhagische Zystitis, Kardiomyopathie, hepatische Venenverschlusskrankheit (= Veno-occlusive disease = VOD mit Hepatomegalie, Ikterus, Aszites); selten "capillary leak"-Syndrom (mit generalisierten Ödemen, Aszites, Kreislaufschock).

b) Spättoxizität: Gonadeninsuffizienz, Wachstumsstörungen bei Kindern, sekundäre Malignome

2. Infektionen:

 Septische Infektionen durch Bakterien (und ev. Pilze) vor allem in der ca. 3 Wochen dauernden aplastischen Phase nach KMT

 Interstitielle Pneumonie (20 %), bes. durch Cytomegalievirus (mit hoher Letalität) und andere opportunistische Infektionen während der längerfristigen immunsuppressiven Phase nach KMT (kritischste Phase die ersten 3 Monate - nach 1 Jahr hat sich das Immunsystem meist wieder stabilisiert).

3. Graft versus host disease (GvHD)[T86.0]: Häufiger bei KMT als bei SZT

 Akute GvHD (bis 50 %) innerhalb der ersten 3 Monate nach KMT: Alloreaktive T-Lymphozyten des Spenders führen zu einer Schädigung der 3 Organe Haut (makulopapulöses Exanthem, Erythrodermie), Darm (Enteritis), Leber (Hepatitis). Eine GvHD und die benötigten Immunsuppressiva schwächen das Immunsystem!

Pro: Ciclosporin A und Methotrexat

Th.: Prednisolon, Antilymphozytenserum (bzw. Antithymozytenserum), monoklonale Antikörper gegen T-Lymphozyten u.a.

Anm.: Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentrate müssen vor Transfusion bestrahlt werden, um eine GvHD zu verhindern.

 Chronische GvHD (ca. 25 %): Tritt später als 100 Tage nach KMT auf. Verläuft ähnlich wie eine Kollagenose: Sicca-Syndrom; Hautveränderungen: papulöses Exanthem (Lichen ruber planus-ähnlich), Schleimhaut: ähnlich wie ein erosiver Lichen ruber mucosae, Leber- und Darmbeteiligung u.a.

Th.: Prednisolon + Azathioprin u.a. Immunsuppressiva

4. Leukämierezidiv: Ca. 20 % bei KMT in der 1. Remission, höhere Raten bei späterer KMT

C2) Allogene PBSCT nach toxizitätsreduzierten Konditionierungsprotokollen:

Hierbei verzichtet man auf die hochdosierte Ganzkörperbestrahlung des Knochenmarks und rechnet in Ergänzung zur Chemotherapie mit dem Graft-versus-Leukämie-(GVL-)Effekt der HLA-kompatiblen Stammzellen und Leukozyten des Spenders. Auch bei dieser Variante der allogenen SZT kommt es zu einem vollständigen Ersatz der Empfänger-Hämatopoese durch die Spenderzellen. Rezidive können erfolgreich mit „donor lymphocyte infusion“ (DLI) behandelt werden (= adoptive Immuntherapie).

Vorteil: Im Vergleich zur myeloablativen Konditionierung verminderte therapieassoziierte Mortalität (ca. 15 % versus 30 %) (d.f.) daher auch bei älteren Patienten > 55 J. noch möglich.

Nachteil: Etwas erhöhtes Risiko für eine Abstoßung des Transplantates (bei myeloablativer Konditionierung wird dies kaum beobachtet).

D) Therapie der Promyelozytenleukämie (M3) mit All-trans-Retinsäure (ATRA, Tretinoin) ist bei den Patienten wirksam, bei denen der Nachweis des PML/RAR-Alpha-Gens positiv ist. Retinsäure führt zu einer Differenzierung von Leukämiezellen zu reifen Granulozyten mit Verlust der mitotischen Aktivität. Tretinoin wird in Kombination mit Chemotherapie eingesetzt (Heilungsraten bis 80 %). NW: ATRA-Syndrom durch Verstopfung der Lungenkapillaren mit Granulozyten. Bei Rezidiven unter ATRA/Chemotherapie wird Arsentrioxyd mit Erfolg eingesetzt (hepatotoxisch, kardiotoxisch).

E) Therapie einer Ph-positiven ALL und der Eosinophilenleukämie mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib (Glivec^®) führt zu hohen Remissionen, die sich durch Kombination mit Chemotherapie noch steigern lassen.

F) Therapie mit monoklonalen Antikörpern (klinische Erprobung):

 Kopplung des anti-CD33-AK mit einem Zytostatikum (Mylotarg) (d.f.) AML-Therapie

 Anti-CD20-AK (Rituximab) (d.f.) B-ALL-Therapie

G) Interleukin II (Proleukin^®) zur remissionserhaltenden Therapie der AML (in klinischer Erprobung)

CHRONISCHE MYELOPROLIFERATIVE ERKRANKUNGEN (cMPE)

Internet-Infos: www.dgho.de

Syn: Myeloproliferatives Syndrom (MPS)

Def: Monoklonale Erkrankungen der myeloischen Stammzellen mit autonomer Proliferation einer oder mehrerer hämatopoetischer Zellreihen (Leuko-, Erythro-, Thrombozytose). Der Hämatologe Dameshek prägte den Begriff, der 4 Erkrankungen umfaßt (WHO, 1999):

 Chronische myeloische Leukämie (CML) mit t(9;22)

 Polycythaemia vera (PV)

 Essenzielle Thrombozythämie (ET)

 Osteomyelofibrose (OMF)

Heute wird die CML als eigene Entität gesehen und nicht mehr zu den cMPE gezählt.

Die folgenden 3 genetischen Merkmale finden sich bei 90 % der Patienten mit PV und bei 50 % der Patienten mit ET oder OMF:

1. Die Mutation V617F der intrazytoplasmatisch lokalisierten rezeptorassoziierten Januskinase 2 (JAK2-Mutation) in den klonalen Zellen der Hämatopoese

2. Die Bildung erythopoetischer Kolonien im Erythropoetin (EPO)-freien Milieu

3. Die Expression des Polycythaemia vera rubra-Gens (PRV1) in reifen Neutrophilen

Gemeinsame Kennzeichen:

 Im Initialstadium können alle 3 Zellreihen vermehrt sein (Leuko-, Erythro-, Thrombozytose). Gemeinsam ist auch eine Vermehrung der basophilen Granulozyten. Durch vermehrten Zellumsatz kommt es zur Hyperurikämie.

 Eine Splenomegalie ist häufig und typisch.

 Es besteht eine Tendenz zur Fibrosierung und Sklerosierung des Knochenmarks.

 Es kann zu extramedullärer Blutbildung kommen (in Leber, Milz, Lymphknoten) - regelmäßig bei der Osteomyelosklerose.

Daneben werden folgende Kategorien unter MPS diskutiert:

1. Atypische CML ohne t(9;22)

2. Chronische myelo-monozytäre Leukämie (CMML)

3. Chronische Eosinophilenleukämie (CEL)

4. Nicht klassifizierbare cMPE

POLYCYTHAEMIA VERA (PV)[D45]

Def: Die PV ist eine Erkrankung der hämatopoetischen Stammzelle, die zu einer von EPO unabhängigen, irreversiblen und progredienten Erhöhung der Erythrozytenproduktion führt. Zusätzlich findet sich, meist bereits im Anfangsstadium und immer im Verlauf, eine gesteigerte Proliferation auch der Granulopoese und Megakaryopoese. Die Proliferation der Erythropoese steht jedoch im Vordergrund. Erhöhte Blutviskosität/Erythrozytenzahl und Thrombozyten können zu thromboembolischen Komplikationen führen (bis zu 40 % im Gesamtverlauf der Erkrankung).

2 Phasen: 1) Hyperproliferative Frühphase – 2) Panzytopenische Spätphase

Ep.: 0,7/100.000/Jahr, Häufigkeitsgipfel um das 60. Lebensjahr

Ät.: unbekannt; Genetik: V617-F-Mutation im JAK2-Gen (90 %)

PPh: Erhöhte Hkt-Werte vergrößern das Risiko für thromboembolische Komplikationen, insbes. bei gleichzeitiger Thrombozytose.

Bei einem Hkt > 55 % kommt es zu einem kritischen Anstieg der Blutviskosität mit Absinken der O2-Transportkapazität des Blutes.

KL.:  Rötung von Gesicht (Plethora) und Extremitäten (blühendes Aussehen), ev. Lippenzyanose, aquagener Pruritus (durch Wasserexposition verstärkt), Erythromelalgie (plötzliche, schmerzhafte Rötung/Überwärmung bes. der Füße)

 Schwindel, Kopfschmerzen, Ohrensausen, Müdigkeit, Nasenbluten, Sehstörungen, Hypertonie, Fundus polycythaemicus mit gestauten Netzhautvenen

Lab: Erythrozyten, Hb und Hkt erhöht (BSG erniedrigt), Leukozyten und Thrombozyten meist erhöht, Harnsäure erhöht

Ko.: Vier Haupttodesursachen:

 Thromboembolische Komplikationen (40 % der Todesfälle)

 Hämorrhagische Diathese

 Entwicklung einer Osteomyelofibrose mit Knochenmarkinsuffizienz (20 %)

 Ca. 10 % der Patienten entwickeln einen Übergang in MDS und akuter Leukämie (unter Aderlass in 2 %, unter myelosuppressiver Therapie in ca. 10 %).

Beachte: Bei der PV können sowohl Thrombosen (Urs.: Thrombozytose) als auch Blutungen auftreten (Funktionsstörung der Blutplättchen).

DD: I. Sekundäre Erythrozytose (Polyglobulie) mit Anstieg von Erys, Hb, Hkt:

1. Stresserythrozytose (bes. jüngere Männer) durch Verminderung des Plasmavolumens (Pseudopolyglobulie). O2-Sättigung und EPO normal.

2. Hämokonzentration bei Exsikkose

3. Sekundäre Erythrozytosen infolge EPO-Vermehrung:

A. Autonome EPO-Vermehrung (arterieller pO2 normal)

- Paraneoplastische Syndrome (Hypernephrom, Ovarialkarzinom, Kleinhirntumoren, Hepatome u.a.)

- Manche Nierenerkrankungen (z.B. Zystennieren)

B. Kompensatorische EPO-Vermehrung:

1. Hypoxie (arterieller PO2 erniedrigt)

- Exogen: Aufenthalt in großen Höhen

- Endogen: Erkrankungen der Lunge, des Herzens (bes. Vitien mit Rechts (d.f.) Links-Shunt)

2. Hämoglobinstörungen:

- Kongenitale Methämoglobinämie

- CO-Hb (Raucher-Polyglobulie)

C. Exogene EPO-Zufuhr (EPO-Doping)

4. Hormonale Stimulation der Erythropoese:

M. Cushing, Therapie mit Kortikosteroiden, Androgenen

II. Selten angeborene primäre Erythrozytosen

Wenn Zweifel bestehen zwischen PV und sekundärer Erythrozytose, helfen die WHO-Diagnosekriterien weiter. Der Nachweis einer JAK2-Mutation oder einer erhöhten PRV1-Expression schließt eine sekundäre Erythrozytose aus.

Di.: 1. Ausschluss einer sekundären Polyglobulie:

Herz-/Lungenbefund, Sono des Abdomens, pO2 arteriell und EPO-Spiegel

Molekulargenetische Untersuchung (JAK2-Mutation)

2. Modifizierte WHO-Diagnosekriterien der PV:

A1 Erythrozytenzahl über 5,5 Mill./µl (5,0 Mill./µl) oder Hb über 18,5 g/dl (16,5 g/dl) oder Hkt über 52 % (49 %) bei Männern (Frauen)

A2 Ausschluss einer sekundären Erythrozytose oder kongenitalen primären Erythrozytose

A3 JAK2-Mutation in kernhaltigen Blut- oder Knochenmarkzellen, oder PRV1-Expression in reifen Neutrophilen oder klonale zytogenetische Aberration in Knochenmarkzellen außer Ph-Chromosom

A4 Bildung erythropoetischer Kolonien im EPO-freien Milieu

A5 Splenomegalie

B1 Thrombozytenzahl > 450.000/µl

B2 Leukozytenzahl > 12.000/µl

B3 Vermehrung der myelopoetischen Zellen mit Knochenmark mit Prominenz der Erythroblasten und Megakaryozyten

B4 Verminderte oder niedrig-normale EPO-Konzentration im Serum

Die Diagnose gilt als gesichert, wenn A1 plus A2 oder A3, und eine der anderen Kategorien von A oder zwei der Kategorien von B vorliegen.

3. Aspirationszytologie + Beckenkammbiopsie: Proliferation aller 3 Blutzellreihen mit Überwiegen der Erythropoese, ausgeprägte Eisenverarmung des Knochenmarks. Zweitbeurteilung in einem Referenzzentrum.

Th.: „ Therapie der 1. Wahl:

- Regelmäßige Aderlässe (500 ml) oder Erythrozytophoresen mittels Zellseparator.

Ziel: Anstreben eines Hkt ≤ 45 %.

Vorteil: Seltener Übergang in Leukämie

Der induzierte Eisenmangel wird nicht substituiert, weil sonst die Erythropoese stimuliert wird.

Nachteil: Ohne Einfluss auf die Thrombozytose (Gefahr der thromboembolischen Komplikationen!)

- Alpha-Interferon oder pegyliertes Interferon: Dosierung so anpassen, dass Hkt ≤ 45 % bleibt.

- Bei Thrombozytose Gabe von ASS (100 mg/d). ASS vermindert kardiovaskuläre Komplikationen ohne wesentlich erhöhtes Blutungsrisiko.

- Reservemittel: Anagrelid (Xagrid^®): Eine Substanz, die zu isolierter Thrombozytendepression führt.

„ Therapie der 2. Wahl:

- Myelosuppressive Behandlung mit Zytostatika: z.B. Hydroxyharnstoff = Hydroxycarbamid = Hydroxyurea (z.B. Litalir^®)

Ind: - Unkontrollierte Myeloproliferation mit Thrombozyten > 600.000/µl

- Abgelaufene thromboembolische Komplikationen
- Symptomatische Splenomegalie

Nachteil: Erhöhtes Risiko für die Induktion einer späteren akuten Leukämie, daher möglichst nur bei Patienten > 60 J. anwenden.

Zielwerte für Thrombozyten < 400.000/µl, für Leukozyten > 3.000/µl

Bei Thrombosegefährdung kann ASS 100 mg/d hinzugefügt werden.

- Imatinib (Tyrosinkinaseinhibitor) kann die gesteigerte Myeloproliferation bremsen; Therapie i.R. von Studien (Einzelheiten siehe CML).

„ Symptomatische Maßnahmen: z.B.

- Bei Hyperurikämie: Gabe von Allopurinol

- Bei Juckreiz: Therapieversuch mit Antihistaminika, UV-Licht

Prg: Mittlere Überlebenszeit: Unter Behandlung 10 - 15 Jahre (ohne Behandlung 2 Jahre); bis zu 10 % d.F. entwickeln im späteren Verlauf eine akute Leukämie.

ESSENTIELLE THROMBOZYTHÄMIE (ET) [D47.3]

Def: Monoklonale autonome Proliferation der Thrombozytopoese mit progredientem langsamen Anstieg der Thrombozytenzahl bis > 1.000.000/µl; gehört zur Gruppe der myeloproliferativen Erkrankungen.

Ep.: Inzidenz 0,9/100.00/j.; medianes Alter bei Diagnose 60 Jahre, Frauen gel. jünger

KL.:  Thromboembolische Komplikationen (häufigste Todesursache)

 Hämorrhagische Diathese (funktionsgestörte Thrombozyten)

 Splenomegalie im späteren Verlauf der Erkrankung (anfangs ev. normale Milzgröße)

Weitere Befunde:

- Hyperurikämie und LDH-Erhöhung (erhöhter Zellumsatz)

- Infolge Freisetzung von Kalium und saurer Phosphatase aus den Thrombozyten bei der Gerinnung sind diese beiden Parameter nur im Serum erhöht, nicht jedoch im Plasma!

- Ev. neutrophile Leukozytose

- JAK2-Mutation sichert die Diagnose, findet sich aber nur in 50 % d.F.

- Knochenmarkzytologie und -histologie

DD: 1. Reaktive Thrombozytosen mit Werten meist < 1.000.000/µl nach Traumen, Operationen, Splenektomie, Blutverlust; bei chronischen Entzündungen, Malignomen, Eisenmangel u.a.

2. Andere myeloproliferative Erkrankungen (siehe dort)

Di.: Modifizierte WHO-Diagnosekriterien der ET:

Positive Kriterien:

A1 Plättchenzahl anhaltend > 600.000/µl

A2 ET-typische Knochenmarkhistologie mit vergrößerten, reifen Megakaryozyten

A3 Nachweis der JAK2-Mutation oder der Überexpression von PRV1

und

Ausschlusskriterien:

B1 Ausschluss einer PV, CML, OMF, MDS, reaktiven Thrombozytose

Die Knochenmarkdiagnostik (Zytologie und Histologie) spielt eine zentrale Rolle (Kriterium A2). Sie erlaubt die Abgrenzung einer präfibrotischen OMF gegenüber einer klassischen ET.

Die Diagnose ET ist gesichert, wenn A1 plus A2 und B1 oder A2 plus A3 und B1 erfüllt sind. Allerdings gibt es Übergangsfälle zwischen ET und PV, welche sich erst im späteren Verlauf zu einer der beiden Entitäten eindeutig zuordnen lassen.

Th.: Um für den individuellen Patienten eine optimale Behandlungsstrategie zu finden, wird eine Risikostratifikation vorgenommen:

u Hoch-Risiko-Patienten: Alter > 60 J. oder thromboembolische bzw. schwere Blutungskomplikationen im Zusammenhang mit der ET oder Plättchenzahl > 1,5 Mill./µl

- Hydroxyurea (HU) + ASS (100 mg/d); KI + NW beachten
ASS darf bei Thrombozyten > 1 Mill./µl nicht gegeben werden, da es zu Blutungen kommen kann infolge eines erworbenen von Willebrand-Syndroms

- Anagrelid (Xagrid^®):

Wi.: Hemmung der Megakaryozyten + Thrombozytenaggregationshemmung

NW: Palpitationen, Diarrhö, abdominelle Schmerzen, Kopfschmerzen, nicht-kardial bedingte Ödeme u.a.

Ind: Reservemittel bei Unverträglichkeit / KI der Therapie mit Hydroxyurea + ASS

- Alpha-Interferon oder pegyliertes IFN: Kann bei der Mehrzahl der Patienten die Thrombozytenzahl normalisieren. NW + KI sind zu beachten.

u Intermediär-Risiko-Patienten:

Keine Hochrisikokriterien erfüllt und Thrombophiliemarker oder Vorliegen eines kardiovaskulären Risikofaktors (arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie oder Nikotinabusus)

ASS (100 mg/d)

u Niedrig-Risiko-Patienten:

Nur regelmäßige Kontrollen, um den Übergang in eine höhere Risikogruppe zu erkennen.

Prg: Mediane Überlebenszeit 10 - 15 J., Transformation in akute Leukämie in 10 % d.F.

OSTEOMYELOFIBROSE (OMF) [D75.8]

Syn: Chronische idiopathische Myelofibrose (cIMF), Osteomyelosklerose (OMS)

Def: Myeloproliferative Erkrankung unbekannter Ätiologie mit der klinischen Trias:

1. Hochgradige Markfibrose mit Verödung des blutbildenden Knochenmarkes

2. Extramedulläre Blutbildung in Milz und Leber mit Ausschwemmung von Vorstufen der Blutzellen ins Blut.

3. Milzvergrößerung

Vo.: Inzidenz: 0,5 Erkrankungen/100.000 jährlich; mittleres Erkrankungsalter: 60 - 65 J.

KL.: Schleichender Beginn!

 Regelmäßig Splenomegalie (_(d.f.) ev. Druck im linken Oberbauch), fakultativ leichte Lebervergrößerung

 Allgemeinsymptome: Gewichtsabnahme, Leistungsminderung, ev. Fieber

 Blutbild:

A. Hyperproliferative Frühphase: Leukozytose, Thrombozytose, Erythrozyten meist normal

B. Spätphase mit Osteomyelofibrose: Panzytopenie, leukoerythroblastisches Blutbild = Auftauchen roter + weißer Vorstufen im Blut als Folge einer extramedullären Blutbildung, Poikilozytose mit "Tränentropfenformen" der Erythrozyten.

Ko.: In der Frühphase mit Thrombozytose thromboembolische Komplikationen. In der Spätphase thrombozytopenisch bedingte Blutungen, Infektionen bei Granulozytopenie
Entwicklung einer akuten Leukämie (bis 10 %)

DD: - Sekundäre Myelofibrosen bei anderen myeloproliferativen Erkrankungen (CML, Polyzythämie)

- Sekundäre Markfibrose bei Karzinomen mit Knochenmarkmetastasen

- Haarzellenleukämie; Myelodysplastisches Syndrom

Di.: - Blutbild (s.o.)

- Nachweis der JAK2-Mutation

- Fehlender Nachweis von Philadelphia-Chromosom und bcr-Rearrangement

- Knochenmarkzytologie: "Trockenes Mark" (Punctio sicca)

- Beckenkammbiopsie (diagnostisch entscheidend!): Myelofibrose

Th.: - Alpha-Interferon kann in der frühen hyperproliferativen Phase zur Senkung der Thrombozyten/Leukozyten versucht werden.

- Thalidomid und Lenalidomid (Revlimid^®) führen zu Abnahme des Transfusionsbedarfs, ev. in Kombination mit niedrig dosiertem Prednisolon.

Symptomatische Therapie:

- Bei klinisch relevanter Anämie: Erythrozytensubstitution

- Bei Thrombosegefährdung durch Thrombozytose ASS (100 mg/d); Reservemittel: Anagrelid

- Da die Milz Ort der Ersatzblutbildung ist, Splenektomie (Letalität bis 30 %) nur bei mechanischen Verdrängungserscheinungen und "Hypersplenismus" (vermehrtes Pooling der Blutzellen in der vergrößerten Milz). Vorher durch Isotopenuntersuchung klären, ob die Milz der Hauptort der Erythrozytensequestration ist.

Prg: Besser als bei der chronischen Myelose. Mittlere Überlebenszeit ca. 5 Jahre. Risikofaktoren für ungünstige Prognose: Hb < 10 g/dl, high grade Myelofibrose, Blasten im peripheren Blut

Bis 10 % der Patienten entwickeln ein MDS oder eine akute myeloische Leukämie.

CHRONISCHE MYELOISCHE LEUKÄMIE (CML)[C92.1]

Internet-Infos: www.kompetenznetz-leukaemie.de

Syn: Chronische Myelose

Def: Der CML liegt eine maligne Entartung der pluripotenten Stammzelle des Knochenmarks zugrunde. Die CML benötigt von der bcr/abl-Translokation über die Entwicklung aus einer monoklonalen Stammzellentartung bis zur Diagnosestellung etwa 6 Jahre. Die exzessiv produzierten Granulozyten der CML sind funktionstüchtig (im Gegensatz zu den unreifzelligen Blasten der akuten Leukämie).

Bei der klassischen CML mit Philadelphia-Chromosom (> 90 %) findet sich die Translokation t(9;22) bzw. das bcr-abl-Fusionsgen. Die atypische CML ohne t(9;22) ist seltener (< 10 %).

Ep.: 1 Erkrankung/100.000 Einwohner/J.; Altersgipfel: 50. – 60. Lebensjahr

Ät.: 1. Ionisierende Strahlen (Hiroshima, Nagasaki), Benzol

2. Unbekannte Faktoren Mehrzahl der Fälle)

Pg.: Bei der klassischen CML findet sich die Translokation t(9;22)(q34;q11). Das veränderte Chromosom Nr. 22 = Philadelphia-Chromosom (Ph) zeigt ein bcr-Gen-Rearrangement, verursacht durch Translokation des c-abl-Protoonkogens von Chromosom Nr. 9 zu Chromosom Nr. 22 in die Region des bcr-Gens (breakpoint cluster region). Dort fusioniert es zu einem bcr-abl-Fusionsgen. Das Fusionsgen bcr-abl kodiert die Synthese eines Fusionsproteins mit Tyrosinkinase-Aktivität und proliferationsfördernder Wirkung. Von den 3 Typen des Fusionsproteins (190, 210 und 230 kDa) ist das 210 kDa-Protein am häufigsten.

Die Störung im Genom der leukämischen Stammzelle führt nach Jahren schließlich zu einem völligen Überwiegen des Ph-positiven Zellklons mit weit gehender Unterdrückung der Ph-negativen normalen Hämatopoese.

KL.: 3 Krankheitsphasen:

1. Chronische stabile Phase: Schleichender Beginn, oft über Jahre (4 – 6 Jahre) stabil!

Leitsymptome: Leukozytose + Splenomegalie

Merke: Die CML führt regelmäßig und im fortgeschrittenen Stadium zu sehr ausgeprägter Splenomegalie, ev. mit Druckgefühl im linken Oberbauch. Typisch ist auch ein Klopf- oder Kompressionsschmerz des Sternums.

Allgemeinsymptome: Ev. Müdigkeit, Leistungsminderung, Nachtschweiß

2. Akzelerationsphase: Übergangsphase zwischen chronischer Phase und Blastenschub (Dauer: Ca. 1 Jahr)

Befunde: 10 - 30 % Blasten im Blut u./o. Knochenmark, Basophilie im Blut ≥ 20 %. Zunehmende Leukozytose, Anämie, Thrombozytopenie, zunehmende Milzvergrößerung, ev. Fieber

3. Blastenkrise: In 2/3 d.F. kommt es zu einer myeloischen Blastenkrise mit Anstieg von Myeloblasten und Promyelozyten auf > 30 % im Blut u./o. Knochenmark. 1/3 d.F. entwickelt eine lymphatische Blastenkrise (bes. Patienten, die mit Interferon vorbehandelt sind). Der Verlauf gleicht einer akuten Leukämie, unbehandelt rasch letal endend. Alle Patienten, die nicht vorher an Komplikationen versterben, erleiden einen terminalen Blastenschub.

Ko.: Bei initialer Thrombozytose ev. Thrombosen, bei Thrombozytopenie ev. Blutungen, terminale Myelofibrose

Lab:  Evtl. Harnsäure und LDH erhöht (vermehrter Zellumsatz)

 Hämatologische Diagnostik:

ž Peripheres Blut:

- Leukozytose durch Vermehrung der neutrophilen Granulozyten

- Linksverschiebung mit Auftreten von Vorstufen der Granulopoese bis zum Myeloblasten, typisch ist auch eine Basophilie.

- Anämie (60 % d.F.)

- Anfangs Thrombozytose (50 % d.F.), wobei die Thrombozyten oft eine Funktionsstörung zeigen.

- Bei späterer Myelofibrose ev. Auftreten kernhaltiger roter Vorstufen im Blut als Ausdruck extramedullärer Blutbildung.

Merke: Die CML macht die höchsten Leukozytenzahlen unter allen Leukämien (bis > 500.000/µl). Daher kommt es gel. zu leukämischen Thromben (Milzinfarkte, Zentralvenenthrombosen der Retina, leukämischer Priapismus u.a.). Die leukämischen Thromben muss man unterscheiden von normalen Plättchenthromben, welche infolge der Thrombozytose auch vermehrt vorkommen.

Hohe Leukozytenzahlen sind schon an den Senkungsröhrchen erkennbar (breite Leukozytenmanschette).

ž Knochenmark: Hyperplasie der Myelopoese, oft auch der Megakaryopoese. Schon im normalen Knochenmark liegt die Proliferationsreserve bei den mittleren Entwicklungsstufen (Promyelozyten, Myelozyten). Gerade diese Elemente sind aber bei der CML vermehrt, so dass die Diagnose im Knochenmark nur eine quantitative, die diagnostische Leistungsfähigkeit also gering ist!

Dagegen finden sich im Blut auch qualitative Veränderungen: Es treten solche Vorstufen auf, die bei leukämoiden Reaktionen nie zu finden sind (Myeloblasten). Der Nachweis von Pseudo-Gaucher-Zellen (sprich: "gosche") im Knochenmark gilt als prognostisch günstiges Zeichen.

 Zytogenetische Diagnostik (s.u.)

DD: 1. Osteomyelosklerose:

Zeigt ebenfalls Splenomegalie, Leukozytose mit Linksverschiebung, Thrombozytose

2. Leukämoide Reaktionen:

z.B. bei chronischen Eiterungen, Sepsis u.a.

Hohe Leukozytenzahlen (aber i.d.R. < 100.000/µl), starke Linksverschiebung im Blut mit toxischer Granulation, keine Basophilie, keine Myeloblasten.

Milzvergrößerung (geringen Ausmaßes) kann vorkommen.

3. Chronische myelomonozytäre Leukämie im Rahmen des myelodysplastischen Syndroms

Merke: Bei diesen Fällen kein Philadelphia-Chromosom nachweisbar, alkalische Leukozytenphosphatase nicht erniedrigt (bei 1 und 2 erhöht). Bei leukämoider Reaktion finden sich nie Myeloblasten im Blut!

Di.: 1. Klinik, Blutbild, Knochenmarkzytologie und -histologie

2. Zytogenetik: Nachweis des Philadelphia-Chromosoms (> 90 % d.F.), des bcr/abl-Fusionsgens, des Fusionsproteins sowie PCR-Nachweis residualer Leukämiezellen (minimal residual disease = MRD) bei Patienten in hämatologischer Remission

3. Zytochemie: Aktivität der alkalischen Leukozytenphosphatase stark vermindert (bei allen übrigen myeloproliferativen Erkrankungen ist die Aktivität erhöht!).

Th.: In hämatologischen Zentren unter Teilnahme an kontrollierten klinischen Studien:

1. Spezifische Therapie der bcr/abl-positiven CML mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib (Glivec^®)
Ergebnisse besser als unter IFN-a:

 Hämatologische Remissionen: Chronische Phase 95 %, akzelerierte Phase 70 %, Blastenkrise 30 %

 Zytogenetische Remissionen = Ph(+)-Zellen) nicht mehr nachweisbar: Chronische Phase > 70 %, akzelerierte Phase 25 %, Blastenkrise 15 %

 Molekulare Remission: bcr/abl-Fusionsgens nicht mehr nachweisbar (PCR)

NW: Übelkeit, Erbrechen, Flüssigkeitsretention mit Ödemen, Pleura-, Perikarderguss, Transaminasenanstieg, Muskelkrämpfe, Dermatitis, selten Milzruptur u.a.

Wichtigste Maßnahme zur Verhinderung von Resistenzen ist die Vermeidung einer Unterdosierung! Beim Auftreten von Resistenzen werden neue Tyrosinkinase-Inhibioren eingesetzt: Dasatinib (Sprycel^®).

2. Interferon-a (IFN-a): Initial Kombination mit Chemotherapie: Hydroxyurea oder Cytarabin

75 % der Patienten mit unbehandelter CML in chronischer Phase sprechen auf eine Therapie mit IFN-a an. In > 55 % d.F. kommt es zu einer hämatologischen Remission (= qualitative + quantitative Normalisierung des peripheren Blutbildes; Rückbildung von Splenomegalie + klinischen Symptomen). In < 10 % d.F. kommt es zu einer kompletten zytogenetischen Remission (= Verschwinden des Ph-positiven Zellklones); mittels PCR bleibt das bcr-abl-Gen aber meist noch nachweisbar. Da es nach Absetzen der Therapie zu einem Rezidiv kommt, wird IFN-a als Dauertherapie eingesetzt, wobei eine Leukozytenzahl zwischen 2.000 - 3.000/µl angestrebt wird (NW siehe Kap. Zytokine).

Solange die Leukozytenzahlen mit IFN-a allein < 4.000/ml gehalten werden können, erfolgt eine Monotherapie; bei ansteigenden Leukozytenzahlen kombiniert man mit Hydroxyurea (oder niedrig dosiertem Cytosinarabinosid).

3. Chemotherapie:

Zytogenetische Remissionen werden unter konventioneller Chemotherapie nicht beobachtet. Nach Ergebnissen der Deutschen CML-Studiengruppe ist Hydroxycarbamid das Mittel der 1. Wahl bei konventioneller Chemotherapie, da im Vergleich zu Busulfan der Leukozytenabfall besser zu steuern ist und die Überlebenszeiten länger sind.

Hydroxycarbamid = Hydroxyharnstoff = Hydroxyurea (z.B. Litalir^®) - NW: Übelkeit, Erbrechen, Schleimhautschäden, Leberenzymerhöhung, Knochenmarkaplasie u.a.

Bei der Dauertherapie wird eine Leukozytenzahl zwischen 5.000 - 10.000/µl angestrebt.

Bei fast allen Patienten gelingt es, durch Chemotherapie eine Remission zu erreichen. Die Remission ist jedoch nicht das Ergebnis einer Eradikation der leukämischen Population (echte Remission), sondern nur Folge einer Reduktion um mehrere Zehnerpotenzen. Mit zunehmender Krankheitsdauer werden höhere Medikamentendosen notwendig, um die leukämische Zellmasse zu reduzieren.

Nach durchschnittlich dreijähriger chronischer Krankheitsphase kommt es zur Akzelerationsphase und schließlich zum akuten Blastenschub, der wie eine akute Leukämie mit Polychemotherapie behandelt wird, wobei die Remissionszeiten nur kurz sind.

4. Allogene Knochenmarktransplantation (KMT) oder periphere Stammzelltransplantation (SZT) nach myeloablativer oder nicht-myeloablativer Konditionierungstherapie:

Da dies die einzige Therapieform ist, die die CML zur definitiven Ausheilung bringen kann und eine späte KMT/SZT im Blastenschub mit sehr hoher Letalität verbunden ist, sollte die Indikation frühzeitig geprüft werden (möglichst bereits im 1. Jahr nach Diagnosestellung)!

Voraussetzungen: Alter < 55 J. (bei nicht-myeloablativer KT höhere Altersgrenze)und HLA-kompatibler/MLC-negativer Spender (Familien- oder Fremdspender)

Frühmortalität bei myeloablativer Konditionierung ca. 30 %, bei nicht-myeloablativer Konditionierung ca. 15 % (KMT von Fremdspendern zeigen erhöhte therapiebedingte Mortalität).

Therapie eines Rezidivs nach KMT/SZT: IFN-a, Imatinib, Gabe von Spenderlymphozyten = adoptive Immuntherapie = donor lymphocyte infusion = DLI (_(d.f.) Graft versus leukemia-Effekt) und ev. Chemotherapie

5. Supportive Therapie:

Prophylaxe einer Hyperurikämie bei Zytoreduktion (Allopurinol, Harnalkalisierung, viel trinken). Substitution von Erythrozyten und Thrombozyten nach Bedarf. Bei Infekten Breitbandantibiotika; Leukozytapherese bei sehr hohen Leukozytenzahlen mit Gefahr leukämischer Thromben.

Prg: Hilfreich ist die Anwendung von Prognosescores, z.B. Hasford-Score (Internet-Infos: www.pharmacoepi.de/cmlscore.html). Unter Imatinib-Therapie leben nach 5 J. ca. 90 % der Behandelten (IRIS-Studie). In der low risk-Gruppe nach Hasford leben unter IFN-Therapie nach 10 Jahren ca. 40 %, in der High-risk-Gruppe 20 %. Nach allogener KMT/SZT leben ca. 55 % nach 10 Jahren. Heilungen sind bisher nur durch allogene KMT/SZT möglich. Der Erfolg der Imatinib-Therapie wird die bisherige Therapiestrategie verändern.

MYELODYSPLASTISCHE SYNDROME (MDS) [D46.9]

Def: Heterogene erworbene klonale Stammzellerkrankungen mit qualitativen und quantitativen Ver-änderungen der Hämatopoese, peripherer Zytopenie, meist zellreichem dysplastischen Knochenmark und oft erhöhtem Blastenanteil.

Ep.: Inzidenz 5/100.000/Jahr, bei über 70jährigen 20 - 50/100.000/Jahr; medianes Erkrankungsalter ca. 70 Jahre,

Ät.: 1. > 90 % primäre MDS; unklare Ursache (ca. 50 % chromosomale Aberrationen)

2. < 10 % sekundäre MDS (> 90 % chromosomale Aberrationen) induziert durch

- Vorangegangene Zytostatikatherapie (Alkylanzien, Topoisomerase II-Inhibitoren, Cisplatin, Fludarabin, Azathioprin)

- Radiatio oder kombinierte Radiochemotherapie

- Benzol, Pestizide (?), Haarfärbemittel (?), Rauchen (?)

FAB-Klassifikation der MDS: (French-American-British Cooperative Group, 1982, ergänzt)

Subtyp	Blastenanteil Blut/Knochenmark	Weitere Veränderungen	Mediane Überlebenszeit (Monate)	AML- Übergang
Refraktäre Anämie (RA)	≤ 1 % < 5 %		40 (18 - 64)	10 %
Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten (RARS)	≤ 1 % < 5 %	> 15 % Ringsideroblasten im Knochenmark	37 (21 - 76)	11 %
Refraktäre Anämie mit Blastenüberschuss (RAEB)	< 5 % 5-19 %		12 (7 - 21)	22 %
RAEB in Transformation (RAEB/T)	≥ 5 % 20-29 %	fakultativ Auer-Stäbchen	5 (3 - 12)	35 %
Chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML):	< 5 % < 20 %	periphere Monozytose (> 103 /µl)	18 (8 - 60)	12 %
Dysplastischer Typ (Leukos <13.000/µl) Proliferativer Typ (Leukos ≥ 13.000/µl)

Weitere Subtypen:

- Hypoplastisches MDS (ca. 10 % der MDS): Hypoplastisches Knochenmark, Panzytopenie

- MDS mit Myelofibrose

- Reine sideroblastische Anämie [D64.3](nicht sicher dem MDS zugehörig)

WHO-Vorschlag zur Klassifizierung der MDS (1999):

Subtyp	Blastenanteil		Mediane Überle-	AML-
	Blut	Knochenmark	benszeit (Monate)	Übergang
Reine refraktäre Anämie (RA) (ausschl. Dyserypoese, mit oder ohne Ringsideroblasten)	≤ 1 %	≤ 5 %	63	7 %
Refraktäre Anämie mit multilineärer Dysplasie; mit oder ohne Ringsideroblasten	≤ 1 %	≤ 5 %	36	14 %
Refraktäre Anämie mit Blastenüber- schuss (RAEB I)	≤ 5 %	5 - 10 %	13	17 %
RAEB II	< 20 %	11 - 20 %	9	25 %
5q-Anomalie (-Syndrom): Teilverlust des langen Armes (q) von Chr. 5	≤ 1 %	< 5 %	107	8 %
MDS unklassifiziert, Dysmyelopoiese ohne Dyserythropoiese	≤ 1 %	< 5 %	?	?

Bei medullärem oder peripherem Blastenanteil > 20 % liegt nach WHO-Definition eine AML vor. Die CMML wird als eigenständige Entität klassifiziert, RAEB-T wird unter AML subsummiert.

CMML wird der Gruppe der myeloproliferativen/myelodysplastischen Erkrankungen zugerechnet (gemeinsam mit der juvenilen myelomonozytären Leukämie (JMML) und der atypischen CML (aCML).

KL.:  In ca. 20 % d.F. Zufallsbefund, in 80 % Symptome infolge Zytopenie:

Anämiesymptome (70 %), Infekte (35 %) mit ev. Fieber, Blutungsneigung (20 %)

 Splenomegalie (20 %, bei CMML 50 %), Hepatomegalie (30 %), Lymphome (10 %).

Lab: Blutbildveränderungen:

Mono-, Bi- oder Panzytopenie, meist hyperchrome oder normochrome Anämie, Retikulozytopenie, Leukozytose in ca. 10 % (CMML/RAEB-T), selten (4 %) isolierte Thrombozytopenie oder Leukozytopenie.

Dyshämatopoese im peripheren Blut (Makrozytose, Poikilozytose, Polychromasie, basophile Tüpfelung, Anisozytose, hypogranulierte Granulozyten, Pseudo-Pelger-Zellen, vereinzelt Blasten, hypersegmentierte Granulozyten, Plättchenanisometrie, Riesenplättchen etc.).

DD:

- Aplastische Anämie, Pure-Red-Cell-Aplasia (PRCA)	Histologie, Zytologie
- Nutritiv-toxischer KM-Schaden (Alkohol, Blei, NSAR)	Anamnese
- Reaktive KM-Veränderungen	Zytologie, Anamnese
(Sepsis, AIDS, chronische Infekte)
- Bei CMML Monozytose anderer Genese	Anamnese
- Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)	Säurehämolyse-Ham-Test
- Immunthrombozytopenie	Auto-Ak gegen Thrombozyten
- Megaloblastäre Anämien	Vitamin B12-/Folsäurespiegel
- Hyperspleniesyndrom	Anamnese/Klinik/Splenomegalie
- Akute Leukämien (speziell Erythroleukämie,FAB-M6)	Zytologie
- Myeloproliferative Erkrankungen (speziell CML, OMF)	Histologie, Zytogenetik
- Haarzellenleukämie	Blutbild/Zytologie
- Kongenitale dyserythropoetische Anämien (selten)

Di.: • Anamnese/Klinik

 Ausschluss von Differenzialdiagnosen ! (s.o.)

• Blutbild, Ferritin, LDH, Vitamin B12, Folsäure, Erythropoetin

• Knochenmarkpunktion mit Zytologie und Biopsie (Jamshidi-Nadel):

1. Zytologie mit Färbung nach Pappenheim, POX, Perjodsäure-Schiff-Reaktion (PAS), a-NE, Eisenfärbung

Dyshämatopoese im Knochenmark:

- Dyserythropoese (Ringsideroblasten, megaloblastäre Transformation, Kernfragmentierungen, Mehrkernigkeit, Kernentrundungen, Sideroblastose, PAS-positive Erythroblasten)

- Dysgranulopoese (Vermehrung von Blasten, hypogranulierte Myelozyten, Auerstäbchen (selten), Monozytenvermehrung, Pseudo-Pelger-Zellen, Myeloperoxidase-Defekt, Promyelozytenvermehrung, hypersegmentierte Neutrophile)

- Dysmegakaryopoese (Mikromegakaryozyten, mononukleäre Megakaryozyten)

2. Chromosomenanalyse (in ca. 50 % Aberrationen, oft der Chromosomen 5, 7, 8, 20; in 10% komplexe Aberrationen von > 3 Chromosomen; in 15 % von 1 - 2 Chromosomen)

3. Histologie: Abschätzung der Zellularität, Nachweis von Fibrose und Nachweis von ALIP (abnorm lokalisierte unreife Vorstufen)

Th.: 1. Supportive Therapie:

- Transfusionen von leukozytendepletierten Erythrozytenkonzentraten

- Bei schweren Blutungen infolge Thrombozytopenie Transfusion von Thrombozytenkonzentraten

- Bei unklarem Fieber frühzeitiger Einsatz von Breitbandantibiotika nach Abnahme von Blutkulturen u.a. Diagnostik (siehe Kap. Fieber)

- Keine Steroide und möglichst keine NSAR

 Impfungen gegen Pneumokokken

2. Einsatz von Wachstumsfaktoren der Hämatopoese: Gesicherter Stellenwert von EPO bei initialem EPO-Spiegel < 200 U/l, Ansprechen in Kombination mit G-CSF besser (60 %). Andere Zytokine nur im Rahmen von Studien.

3. Gabe von Eisenchelatoren bei drohender oder schon manifester sekundärer Siderose: Deferoxamin (Desferal^® s.c., i.v.), Deferasirox (Exjade^®): oraler Chelator; Kontrollparameter: Ferritin i.S.

4. Ev. palliative Chemotherapie:

Ind: Organomegalie, Pleuraerguss, Hautinfiltrate, Hyperleukozytose, bes. bei CMML

Hydroxycarbamid, Melphalan oral, Cytosin-Arabinosid (z.B. bei 5q-Syndrom)

5. Intensive Polychemotherapie:

Ind: Hochrisikopatienten (erhöhter Blastenanteil) < 70 J. in gutem AZ ohne Begleiterkrankung. Behandlung mit Induktionsprotokollen der AML mit Erreichen von > 50 % Vollremissionen und ca. 20 % Langzeitremissionen. Wichtigster Prognosefaktor ist die initiale Zytogenetik: Hohe Remissionsrate bei normalem Karyotyp; niedrige Remissionsrate bei komplexem Karyotyp.

6. Bei CMML mit t(5/12) und t(5;10) mit PDGFRb-Aktivierung ist Imatinib (Glivec^®) wirksam.

7. Allogene Knochenmark/Stammzelltransplantation nach myeloablativer Konditionierung:

Ind: - Bei Vorliegen eines HLA-identischen Familien- oder Fremdspenders einzige kurative Maßnahme

- Therapieoption nur für junge Patienten < 55 Jahre mit Langzeitheilungen von ca. 40 % und transplantationsassoziierter Mortalität bis zu 40 %

Bei > 10 % Blasten zunächst Reduktion des medullären Blastenanteils durch intensive Chemotherapie

8. Allogene KM-/SZ-Transplantation nach nicht-myeloablativer Konditionierung auch für ältere Patienten in Remission möglich.

9. Immunmodulatorische/angiogeneseinhibitorische Therapie mit Revlimid (Thalidomidanalogon) bei 5q-Anomalie, hiermit in 2/3 der Fälle zytogenetische und hämatologische Remission. Keine Thalidomid-typischen Nebenwirkungen, aber initial Zytopenien

10. Immunsuppressive Therapie mit Antithymozytenglobulin + Ciclosporin A (siehe Aplastisches Syndrom), sinnvoll bei RA/RCMD mit Zytopenien

11. Studien der Deutschen MDS Studiengruppe erforschen den Wert folgender Behandlungen:

-       Decitabine, 5-Azacytidin bei Hochrisikopatienten auch höheren Lebensalters, in ca. 50 % hämatologische Remissionen, selten komplette Remission, wesentliche NW Zytopenien

-       Histodeacetylasinhibitoren: Valproinsäure p.o., auch in Kombination mit 5-Azacytidin

-       Farnesyltransferaseinhibitoren: Tipifarnib, Lonafarnib

-       Nukleosidanaloga: Clofarabine

-       Proteasominhibitoren: Bortezomib

Prg: Ungünstige Prognoseparameter sind Blastenanteil > 5 %, komplexe chromosomale Aberrationen, LDH erhöht, Ausmaß der Zytopenie, höheres Alter, Vorerkrankungen und reduzierter Allgemeinzustand.

> 50 % der Patienten sterben an krankheitsassoziierten Komplikationen (Infekte, Blutungen, AML).

Prognosescores zur Risikoabschätzung:

z.B. Internationaler Prognose-Score (IPSS) bei Verfügbarkeit von Zytogenetik

Punktzahl	0	0,5	1	1,5	2,0
Medullärer Blastenanteil (%)	0 - 4	5 - 10	-	11 - 20	21 - 29
Anzahl der peripheren Zytopenien1)	0 - 1	2 - 3	-	-	-
Zytogenetische Risikogruppe2)	niedrig	mittel	hoch	-	-
Risikogruppe	Score	mediane Überlebenszeit (Monate)
Niedriges Risiko	0	68
Intermediäres Risiko I	0,5 - 1	42
Intermediäres Risiko II	1,5 - 2	14
Hohes Risiko	≥ 2,5	5

¹⁾ Thrombozyten < 100.000/µl, Hämoglobin < 10 g/dl, Granulozyten < 1.800/µl

²⁾ Niedriges Risiko = normaler Karyotyp, 5q-, 20q-, -Y

Hohes Risiko = komplexe Karyotypveränderungen (≥ 3 Anomalien), Chromosom 7-Defekte

Mittleres Risiko = alle anderen Anomalien

Internistische Tumortherapie

Internet-Infos: Deutsche Krebshilfe: www.krebshilfe.de

Krebsinformationsdienst: www.krebsinformation.de

Deutsche Krebsgesellschaft: www.krebsgesellschaft.de

Deutsches Krebsforschungszentrum: www.dkfz.de

Krebswebweiser: www.krebs-webweiser.de

European Society for Medical Oncology: www.esmo.org

National Cancer Institute, USA: www.nci.nih.gov/index.html

American Cancer Society: www.cancer.org

Therapie-Kompendium: www.onkologie2002.de

Die Kenntnis folgender Fakten ist Voraussetzung für eine onkologische Therapie:

1. Histologisch gesicherte Diagnose

(zytologisch lassen sich nur Leukämien sicher diagnostizieren)

+ Differenzierungsgrad des Tumors (histologic grading):

G1 gut differenziert - G2 mäßig differenziert - G3 schlecht differenziert - G4 anaplastisch

2. Stadieneinteilung (Staging) zur Bestimmung der Ausbreitung der Erkrankung im Organismus, z.B. TNM-System:

T = Größe des Primärtumors (T1 - T4)

N = Lymphknotenbefall: N0 = Kein Lymphknotenbefall

N1 = Befall regionärer Lymphknoten

N2 = Befall weiterer Lymphknotenstationen

M = Metastasenstatus: M0 = Fehlen von Fernmetastasen

M1 = Nachweis von Fernmetastasen

Onkologische Therapiemodalitäten

1. Operation: Kurative Zielsetzung; Ro-Resektion =komplette Entfernung des Tumors im Gesunden

2. Bestrahlung

3. Hormontherapie

4. Chemotherapie
a) systemisch - b) regional

5. Immuntherapie

6. Gentherapie

7. Supportive Therapie

Hormontherapie

1. Additive Hormontherapie: Zufuhr von Hormonen (z.B. Östrogengabe beim Prostatakarzinom)

2. Ablative Hormontherapie: Entzug von Hormonen

a) Operative Kastration: Entfernung des hormonbildenden Organs

- z.B. Ovariektomie bei metastasierendem Mammakarzinom in der Prämenopause

- z.B. Orchiektomie bei metastasierendem Prostatakarzinom

b) Medikamentöse Kastration:

Gabe von LH-RH-Agonisten oder -Analoga (Buserelin, Goserelin, Triptorelin, Leuprorelin) bei metastasierendem Prostatakarzinom

3. Therapie mit Hormonantagonisten: z.B.

- Therapie des metastasierenden Mammakarzinoms mit Antiöstrogenen (z.B. Tamoxifen) oder
Aromatasehemmern (Anastrozol, Letrozol, Exemestan) oder Östrogenrezeptorantagonisten (Fulvestrant)

- Therapie des metastasierenden Prostatakarzinoms mit Antiandrogenen:

 Nichtsteroidale Antiandrogene ohne zusätzliche endokrine Wirkungen (Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid)

 Steroidale Antiandrogene haben durch zusätzliche gestagene Wirkung auch einen antigonadotropen Effekt mit Senkung des Testosteronspiegels (Cyproteronacetat).

Voraussetzung einer rationellen Hormontherapie:

Bestimmung der Hormonspiegel im Blut und der Hormonrezeptoren im Tumorgewebe; Einbindung der Hormonbehandlung in ein interdisziplinäres Gesamttherapiekonzept.

Nebenwirkungen:

1. Infolge Hormonzufuhr: Bei Östrogen- und Androgentherapie ist besonders auf Hyperkalzämie und Wasserretention zu achten.

2. Infolge Hormonentzug: Endokrine Ausfallerscheinungen, Osteoporose

Chemotherapie mit Zytostatika

Zielsetzungen der Chemotherapie:

1. Kurative Therapie: Potentielle Heilungen, z.B. maligne Lymphome und M. Hodgkin, ALL im Kindesalter, Karzinome des Hodens, Chorionkarzinom u.a.

2. Palliative Therapie: Verminderung des Tumorleidens bzw. Verbesserung der Lebensqualität ohne Heilung.

3. Neoadjuvante Therapie: Präoperative Chemotherapie, um die Operabilität zu verbessern, ev. ein Downstaging zu erreichen und damit die Heilungschance zu erhöhen.

4. Adjuvante Therapie: Nach Durchführung einer potenziell kurativen lokalen Tumortherapie (z.B. Resektion) und bei klinischer Tumorfreiheit soll eine adjuvante Chemotherapie Rezidive oder Metastasen verhindern.

5. Salvage-Therapie: Erneute intensive Therapie mit kurativer Zielsetzung bei Patienten mit Tumorrezidiv.

I. Zellkinetische Grundlagen:

- Zellzyklus: Es werden 4 Zyklusphasen unterschieden:

ž 2 "sichtbare": M + S (Mitose/Synthese)

ž 2 "unsichtbare": G1 + G2 (Gap = Lücke)

G1 = Präsynthetische Phase; Dauer variabel

(h - Tage - Jahre)

S = DNS-Synthesephase; Dauer konstant (< 10 h)

G2 = Postsynthetische Phase; Dauer Stunden

M = Mitosephase; Dauer Minuten

G0 = Ruhender Zellpool

- Generationszeit: Die Zeit, die die Zelle benötigt, um alle 4 Phasen zu durchlaufen. Sie beträgt bei den meisten menschlichen Zellen 24 - 48 h, bei Tumorzellen oft mehr (48 - 72 h).

- Kompartmentmodell des Tumorwachstums:

Ein Tumor besteht aus 4 funktionellen Zellkompartimenten:

A) Proliferationspool: = Wachstumsfraktion ("growth fraction"): Der Zellanteil, der sich gerade aktiv im Zellzyklus befindet.

Da die Wirksamkeit der Zytostatika umgekehrt proportional der Tumormasse ist, müssen große Tumoren durch Stahl oder Strahl beseitigt werden. Bei kleiner Tumorzellzahl ist die "growth fraction" relativ hoch und es besteht dadurch eine gute chemotherapeutische Beeinflussbarkeit: Dies ist das Prinzip der sog. adjuvanten Chemotherapie = prophylaktische Zytostatikatherapie nach Radikaloperation eines malignen Tumors mit dem Ziel, klinisch nicht fassbare Mikrometastasen zu eliminieren.

B) Ruhender Zellpool: Zellen, die vorübergehend aus dem Zellzyklus ausgeschieden sind und sich in der G0-Phase befinden.

Da die meisten Zytostatika Proliferationsgifte sind und nur ein Teil der Tumorzellen dem Proliferationspool angehören, entgehen die in der G0Phase ruhenden Tumorzellen der Zytostatikabehandlung und können irgendwann wieder in den Proliferationspool eintreten (Recruitment), so dass man immer wieder zytostatisch behandeln muss (Reinduktionsbehandlung).

C) Nicht mehr teilungsfähige Zellen

D) Tote Zellen

Das Tumorwachstum ist nicht exponentiell: Anfangs ist die Wachstumskurve steil (kurze Tumorverdopplungszeit, hohe Wachstumsfraktion). Mit zunehmender Tumorgröße flacht sich die Wachstumskurve ab (abnehmende Wachstumsfraktion).

- Zyklusspezifität der Zytostatika:

Bestimmte Zytostatika schädigen Zellen nur in bestimmten Zyklusphasen: Antimetabolite wirken auf die S-Phase, Spindelgifte auf die M-Phase, alkylierende Substanzen wirken auf alle 4 Phasen, andere Substanzen sind phasenunspezifisch (z.B. Daunorubicin).

- Zelltodhypothese nach Skipper:

Zytostatika wirken nach der Kinetik erster Ordnung, d. h. es wird nicht eine absolute Zellzahl getötet, sondern stets ein konstanter Prozentsatz (fraktionierte Zellvernichtung). Beispiel: Werden durch eine Zytostatikadosis 90 % der Tumorzellen eliminiert, so verbleiben von einer Tumorzellmasse von 10¹² Zellen noch 10¹¹ Zellen. Um die Tumorzellzahl weiter zu verkleinern, müssen weitere Therapien folgen (siehe Abbildung).

A = Induktionstherapie

B = Konsolidierungstherapie

C = Erhaltungstherapie

a = Therapieresistenz

b = Frühes Rezidiv

c = Spätes Rezidiv

- Polychemotherapie

Die Kombination geeigneter Zytostatika ist meist wirksamer als eine Monotherapie und wirkt einer sekundären Resistenzentwicklung entgegen. Forderungen an eine Polychemotherapie:

1. Therapeutische Überlegenheit gegenüber jeder Einzelsubstanz

2. Gleiche oder geringere Toxizität bei überlegener Tumorwirksamkeit

Beurteilung des Therapieerfolges:

 Komplette Remission (CR): Verschwinden aller Tumormanifestationen

 Partielle Remission (PR): Rückgang der Tumorherde um mindestens 50 %

 No change (NC): Abnahme der Tumorherde < 50 %

 Progression = Progressive Disease (PD): Erscheinen neuer oder Zunahme bestehender Tumormanifestationen

 Rezidiv: Erneute Tumormanifestation nach Erreichen einer CR

Resistenz:

Es gibt 3 Arten von Resistenz maligner Zellen gegen Zytostatika:

1. Temporäre Resistenz ruhender G0-Zellen ("dormancy"). Treten diese Zellen wieder in den Zellteilungszyklus, so sind sie wieder empfindlich gegen Zytostatika. Mit zunehmender Tumorgröße nimmt der Anteil ruhender G0-Zellen zu.

2. Primäre Resistenz: Vorhandensein primär resistenter Zellklone: 1 Zelle von 10⁵ - 10⁷ Tumorzellen ist primär resistent.

3. Sekundäre Resistenz: Diese tritt erst im Verlaufe einer Zytostatikabehandlung auf; hierbei können verschiedene Faktoren eine Rolle spielen (z.B. Änderungen des Zellstoffwechsels, "repair"-Mechanismen u.a.).

In zahlreichen Tumoren wird primär oder sekundär nach Chemotherapie das MDR-1-Gen überexprimiert, das eine „multi-drug-resistance“ verursacht.

Varianten des MDR-1-Gens beeinflussen auch über die Produktion von PGP im Darm die Resorption von Arzneimitteln: Bei CC-Variante schlechtere Resorption, bei TT-Variante bessere Resorption.

Phasen der Chemotherapie:

1. Induktionstherapie: intensive Zytostatikatherapie bis zum Erreichen einer kompletten Remission (= Verschwinden aller Tumorparameter)

2. Konsolidierungstherapie: Dient der Stabilisierung einer Remission

3. Erhaltungstherapie: Soll die Dauer der Remission verlängern

a) In Form einer Dauertherapie

b) In Form intermittierender Therapiezyklen (Reinduktion)

Regionale Chemotherapie:

- Intrathekale, intrapleurale, intraperitoneale Anwendung von Zytostatika

- Selektive Perfusion von Organen (z.B. Leber) mittels Therapiekatheter

Extrakorporale Perfusionstherapie:

Durch temporäre Einrichtung eines extrakorporalen Kreislaufs (z.B. bei Extremitätentumor) können Zytostatika in ultrahohen Dosen an den Tumor gebracht werden ohne systemische Toxizität.

II. Einteilung der Zytostatika

Die gängigen Einteilungsprinzipien berücksichtigen:

- Herkunft der Substanzen (pflanzliche Tumorhemmstoffe, Antibiotika, synthetische Zytostatika) und

- Wirkungsweise (Alkylantien, Antimetabolite, Metaphasengifte u.a.)

1. Alkylantien:

Sie besitzen die Fähigkeit, Alkylgruppen auf die DNS zu übertragen. Die mit 2 funktionellen Gruppen versehenen Alkylantien können Vernetzungsreaktionen zwischen 2 DNS-Fäden auslösen, die im Vergleich zu monofunktionellen Bindungen stärker zytotoxisch wirken. Beispiele:

- Oxazaphosporine: Cyclophosphamid (Endoxan^®), Ifosfamid und Trofosfamid können eine hämorrhagische Zystitis verursachen (daher ausreichende Flüssigkeitszufuhr und Zystitisprophylaxe mit Mesna^®, NW: immunallergische Reaktionen)

- Thiotepa

- Melphalan

- Chlorambucil

- Busulfan: Kann selten eine interstitielle Lungenfibrose verursachen. Da sich die Knochenmarkdepression gel. sehr verzögert zurückbildet, muss das Mittel frühzeitig abgesetzt werden.

- Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin u.a. Platinanaloga führen zu DNS-Doppelstrangvernetzung. Unter den Nebenwirkungen ist u.a. auf Nephrotoxizität, Ototoxizität und Polyneuropathie zu achten. Amifostin soll die Platintoxizität mindern.

- Carmustin (BCNU), Lomustin (CCNU), Estramustin

2. Zytostatisch wirkende Antibiotika:

- Anthrazykline:

Doxorubicin = Adriamycin, Daunorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Aclarubicin, Zorubicin, Jododoxorubicin

Mitoxantron: Auf kumulative Kardiotoxizität achten! Echokardiografische Kontrollen: Ejektionsfraktion muss normal sein !

Beachte: Anthrazykline schädigen die DNS und wirken kardiotoxisch: Gefahr der Kardiomyopathie mit irreversibler Herzinsuffizienz _(d.f.) Gesamtdosis Doxorubicin von 500 mg/m² KO nicht überschreiten (echokardiografische Kontrolle)!

- Bleomycin schädigt die DNS und kann ab einer kumulativen Dosis von 250 - 350 mg zu Lungenfibrose führen. Das Risiko einer Lungenfibrose erhöht sich nach vorangegangener Bestrahlung des Mediastinums!

- Actinomycin D (Dactinomycin)

- Mitomycin kann bei längerer Anwendung zu mikroangiopathischer hämolytischer Anämie (MAHA) und Niereninsuffizienz führen.

3. Mitosehemmer:

- Metaphasengifte aus Vinca rosea (Vincristin = Oncovin, Vinblastin, Vindesin, Vinorelbin, Vintripol, Vinxaltin) führen durch Bindung an die mikrotubulären Proteine zu einem Stillstand der Mitose in der G2- und M-Phase.

- Topoisomerase-I-Inhibitoren: Topotecan, Irinotecan u.a. führen zu Einzelstrangbrüchen der DNA. Dosislimitierende NW ist die cholinerg bedingte Diarrhö (_(d.f.) ev. Atropingabe).

- Topoisomerase-II-Inhibitoren aus Podophyllum peltatum: Etoposid, Topotecan, Teniposid

- Taxoide (Taxane): z.B. Paclitaxel und Docetaxel aus Eibe(Taxus-)Arten führen zur Verklumpung der Mikrotubuli und damit Störung der Mitose. Häufig sind allergische Reaktionen, periphere Neuropathien (50 % d.F.) und Sinusbradykardie (20 %).

Beachte: Die meisten Mitosehemmer können eine Polyneuropathie verursachen.

4. Antimetabolite:

Sie erweisen sich durch geringe Änderung der physiologischen Molekülstruktur als "falsche Bausteine" für den Stoffwechsel und können dadurch z.B. die Nukleinsäuresynthese hemmen.

- Methotrexat (MTX) hemmt als Folsäureantagonist die Enzymaktivität von Dihydrofolatreduktase. Durch Gabe von Folinsäure = aktivierte Form der Folsäure (Leucovorin^®) kann die MTX-Wirkung aufgehoben werden (Grundlage des sog. "Rescue"-Verfahrens nach hohen Dosen von MTX). Bei MTX-resistenten Tumoren können neuere Antifolate eingesetzt werden (Trimetrexat, Piritrexim, Iometrexol u.a.)

Die NW sind dosisabhängig: Knochenmarksuppression, Nephrotoxizität, Hepatotoxizität, Stomatitis, Diarrhö u.a.

- 5-Fluorouracil (5-FU): Hemmt durch Einbau in die RNS mehrere Enzyme, u.a. die Thymidilatsynthetase. Parenterale Anwendung.

- Capecitabin ist ein 5-FU-Prodrug, das oral angewandt wird.

- Cytosinarabinosid (Ara-C): Ähnelt in seiner Struktur dem Cytidin. Ara-C wird im Körper durch Phosphorylierung in die zytozide Form Ara-CTP überführt und hemmt die DNS-Polymerase.

- Purinanaloga:

ž Tioguanin (= 6-Thioguanin)

ž Azathioprin und 6-Mercaptopurin (6-MP): Hemmen als Purinanaloga die Purin-de-novo-Synthese. Im Abbauweg spielt das Enzym Xanthinoxidase eine Rolle. Allopurinol (welches die Xanthinoxidase hemmt) sollte vermieden werden, ansonsten muss die Dosis beider Substanzen auf 25 % reduziert werden.

NW: Pankreatitis (3 %), Knochenmarksdepression (2 %), Hepatitis mit oder ohne Cholestase (0,3 %) u.a.

ž Fludarabin, Cladribin, (Pentostatin): Sehr wirksame Purinanaloga (= Purin-Antimetabolite) zur Behandlung der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) und der Haarzellenleukämie (Pentostatin). Als NW werden u.a. persistierende Suppressionen der T-Helferlymphozyten beobachtet mit erhöhtem Risiko für opportunistische Infektionen.

- Gemcitabin ein Pyrimidinanalogon (= Pyrimidin-Antimetabolit)

- Thymidilatsynthasehemmer: Raltitrexed, Tomudex

5. Andere Zytostatika:

- Asparaginase

Wi.: Hemmung der Proteinsynthese (Spaltung von Asparagin in Aspartat und Ammoniak)

- Hydroxycarbamid (Hydroxyharnstoff, Hydroxyurea)

Wi.: Hemmung der Ribonukleotidreduktase

- Dacarbazin und Procarbazin

Wi.: Depolymerisation der DNA

III. Nebenwirkungen

Alle Zytostatika schädigen neben den Tumorzellen stets auch die normalen Zellen! Im günstigsten Fall handelt es sich um eine relative Spezifität, indem Tumorzellen stärker geschädigt werden als normale Zellen. Nebenwirkungen sind daher obligat. Solche Nebenwirkungen können sich zeitlich unterschiedlich entwickeln:

1. Perakut: Allergische Reaktionen

2. Akut: z.B. Myelosuppression

3. Subchronisch: z.B. Nierenversagen

4. Chronisch: Karzinogene Wirkung: Nach der sog. Verbindungsregel von K.H. Bauer gilt: Zytostatisch = mutagen und karzinogen! _(d.f.)Spättoxizität mit Auftreten von sekundären Neoplasien.

Als Proliferationsgifte schädigen Zytostatika am stärksten Gewebe mit raschem Zellumsatz. Dazu gehören blutbildendes Knochenmark (insbes. Granulopoese), lymphatisches Gewebe, Darmepithel und Mundschleimhaut sowie Samenepithel des Hodens.

Organspezifische Nebenwirkungen:

1. Myelosuppression: Gilt für fast alle Zytostatika, am empfindlichsten reagiert die Granulozytopoese; danach folgen in abgestufter Reihenfolge: Thrombozytopoese, Lymphopoese (immunsuppressive Wirkung der Zytostatika) und Erythrozytopoese. Tiefstwerte der Granulozyten und Thrombozyten treten 1 - 2 Wochen nach Zytostatikagabe in Erscheinung (Zytostatika rechtzeitig in der Dosis reduzieren bzw. absetzen!). Granulozytopenie und Immunsuppression machen die Patienten anfällig für Infektionen und septische Komplikationen, vor denen die Patienten geschützt werden müssen (keimarme Räume, sorgfältige Hygiene). Bei Fieber unverzügliche Diagnostik und Gabe von Breitbandantibiotika, ev. Antimykotika und Immunglobulinen (siehe Kap. Fieber).

Die Regeneration des Knochenmarks nach hochdosierter Strahlen- oder Zytostatikatherapie kann therapeutisch beschleunigt werden durch:

 Gabe von Wachstumsfaktoren der Hämatopoese: GM-CSF, G-CSF, Thrombopoetin, MGDF

 Gabe von Erythropoetin = Epoetin = EPO bei Tumoranämie ((d.f.) siehe dort). Tumoranämie ist die häufigste Ursache des Cancer fatigue-Syndroms.

 Autologe Stammzelltransplantation (SZT)

(Einzelheiten siehe Kap. Maligne Lymphome und Akute Leukämie)

2. Stomatitis, Enterokolitis: Gilt ebenfalls für etliche Zytostatika, insbesondere Methotrexat. Die mukokutane Toxizität wird durch Bestrahlung wesentlich erhöht!

3. Übelkeit, Erbrechen: Häufige allgemeine Nebenwirkung _(d.f.) Prophylaxe durch Antiemetika (siehe supportive Therapie

Ursachen für Übelkeit und Erbrechen bei Krebserkrankungen

 Pharyngeale Ursachen: Mundsoor, Schleimhautulzerationen, zähes Sputum

 Gastrointestinale Ursachen: Motilitätsstörungen (obstruktiv, paralytisch), Ulzera, Obstipation, Lebermetastasen, Aszites

 ZNS-Veränderungen: Hirndruck, Meningeosis carcinomatosa

 Metabolische Störungen: Hyperkalzämie, Urämie, Leberversagen u.a.

 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen: Opioide, Antibiotika, NSAR u.a.

 Toxisch: Chemotherapie, Strahlentherapie

 Psychische Störungen: Angst, Stress, Schmerzen

4. Kardiotoxizität: Anthrazykline, Trastuzumab

a) Akute (seltene) Kardiotoxizität, die unvorhersehbar und dosisunabhängig ist.

b) Dosisabhängige Anthracyclin-induzierte Kardiomyopathie als chronischer Spätschaden: Die Gesamtdosis von 500 mg/m² KO Doxorubicin sollte nicht überschritten werden! Vorbestehende Herzerkrankungen, höheres Alter und Bestrahlung des Mediastinums reduzieren diesen Grenzwert! Langfristige echokardiografische Kontrollen!

Antioxidantien (z.B. Vitamin C und E) sollen kardioprotektiv wirken.

5. Pulmonale Toxizität: Bleomycin, Busulfan und Methotrexat können eine Lungenfibrose verursachen.

6. Nephrotoxizität: z.B. Cisplatin kann tubuläre Nierenschäden verursachen. Behandlung mit anderen potenziell nephrotoxischen Substanzen (Aminoglykoside, Cephalosporine) erhöht das Risiko einer Nierenschädigung.

Cyclophosphamid und Ifosfamid können eine hämorrhagische Zystitis [N30.9] und Wasserretention bewirken: Prophylaxe durch Gabe von Mesna (Uromitexan^®).

7. Hepatotoxizität: z.B. bei Therapie mit Antimetaboliten

8. Neurotoxizität:

- Zentralnervöse Störungen nach intrathekaler Applikation von Methotrexat oder Cytosinarabinosid

- Polyneuropathie und paralytischer Ileus durch Pflanzenalkaloide (bes. Vincristin)

- Ototoxische Wirkung von Cisplatin

9. Dermatologische Nebenwirkungen:

- Haarausfall nach Gabe verschiedener Zytostatika

- Hyperkeratosen an den Druckstellen von Händen und Füßen durch Bleomycin.

10. Reproduktive Toxizität: Azoospermie, Fibrosierung der Ovarien, mutagene und teratogene Wirkung.

Andere Nebenwirkungen: z.B.

- Tumorlysesyndrom mit gefährlicher Hyperurikämie, Hyperkaliämie und ev. akutem Nierenversagen (d.f.) Prophylaxe durch reichliche Flüssigkeitszufuhr, Gabe von Allopurinol, Harnalkalisierung. Bei bedrohlicher akuter Hyperurikämie ev. Gabe von Rasburicase (rekombinante Uratoxidase, die die Bildung von wasserlöslichem Allantoin aus Harnsäure katalysiert; Problem: Hohe Kosten; AK-Induktion u.a.

- Fieber (Bleomycin)

- Gewebsnekrosen bei paravenöser Injektion (z.B. Adriamycin, Daunomycin, Vincaalkaloide)

- Müdigkeitssyndrom = Cancer fatigue syndrome (meist durch Tumoranämie (d.f.) EPO-Gabe)

Klinische Studien:

Um den Wert neuer Zytostatika im Vergleich zu bekannten zu evaluieren, müssen kontrollierte klinische Studien in 3 Phasen durchgeführt werden:

- Phase I-Studie: Bestimmung der maximal tolerierten Dosis

- Phase II-Studie: Bestimmung der Wirksamkeit bei verschiedenen Tumoren

- Phase III-Studie: Vergleich der Wirksamkeit mit anderen Zytostatika

IMMUNTHERAPIE

Voraussetzungen:

1. Die Zahl der Tumorzellen muss vorher durch therapeutische Maßnahmen so weit reduziert werden, dass körpereigene Immunmechanismen die restlichen Tumorzellen zerstören können. Als kritische Gesamttumorzellzahl nimmt man 10⁶ Zellen an (entsprechend 1 mg Tumormasse).

2. Es müssen tumorassoziierte Antigene vorhanden sein.

3. Das Immunsystem des Patienten muss funktionsfähig sein. Das bedeutet, dass auf eine gleichzeitige Zytostatikatherapie im Regelfall verzichtet werden sollte.

Systemische Immuntherapie

 Aktive Immuntherapie:

z.B. mittels Tumorvakzine aus löslichen Tumorantigenen oder autologen Tumorzellen (die vorher durch Bestrahlung abgetötet und in ihrer Antigenität verändert werden, z.B. virusmodifizierte Tumorvakzine: Tumorzellen mit dem Newcastle Disease Virus infiziert).

 Passive Immuntherapie:

- Monoklonale Ak richten sich gegen Tumorzellantigene. Dabei kann die Wirksamkeit verstärkt werden durch Kopplung der monoklonalen Ak mit Toxinen, Zytostatika oder radioaktiven Stoffen (z.B. Radioimmuntherapie bei follikulären Lymphomen).

- Monoklonale Ak gegen das CD20-Antigen, das auf normalen B-Lymphozyten und auf B-Zell-Lymphomen exprimiert wird (z.B. Rituximab).

 Einsatz monoklonaler AK gegen Her-2 (human epidermal growth factor receptor 2), z.B. Trastuzumab (Herceptin^®) bei Tumoren, die Her-2-Rezeptoren überexprimieren (30 % der Mammakarzinome), Kardiotoxizität u.a. NW sind zu beachten!

 Behandlung mit unspezifischen Immunstimulantien, z.B. mit Bakterienextrakten (z.B. BCG bei oberflächlichen Harnblasenkarzinomen), Levamisol

GENTHERAPIE

Überwiegend im Stadium klinischer Erforschung, z.B.

- Transfer von "Suizid Genen", die in den Tumorzellen ein genetisch fixiertes Zelltodprogramm (= Apoptosis) auslösen.

- Transfer von Enzym-Genen, die die Tumorzellen vernichten, z.B. Einbau des Thymidinkinase (TK)-Gens in Glioblastome. Nach Gabe von Ganciclovir katalysiert dieses Enzym die Phosphorylierung von Thymidin zu zelltoxischen Derivaten.

- Abschaltung von Drogenresistenzgenen in Tumorzellen _(d.f.) Erhöhung der Chemotherapie-Empfindlichkeit des Tumors

ANDERE OPTIONEN

 Hyperthermie (lokal oder systemisch): Erhöht die Wirkung ionisierender Strahlen und einiger Zytostatika
Internetinfos: www.hyperthermie.org

 Angiogenese-Inhibitoren, die das Wachstum neuer Blutgefäße (= Angiogenese) in Tumoren und damit das Tumorwachstum hemmen, z.B.

- Inhibitoren für Endothelzellen (z.B. Thalidomid, Lenalidomid)

- Inhibitoren des epidermal growth response factor (EGRF): Cetuximab (Erbitux^®)

- Ak gegen den vascular endothelial growth factor (VEGF): Bevacizumab (Avastin^®)

 Tyrosinkinase-Inhibitoren: Imatinib (Glivec^®), Dasatinib (Sprycel^®) bei CML, Erlotinib (Tarceva^®) bei Bronchial-Ca.; Sunitinib (Sutent^®) beim Nierenzellkarzinom u.a.

SUPPORTIVE THERAPIE

 Ausreichende Ernährung: Stufenschema:

1. Ernährung per os

2. Ernährung per Magensonde

3. Parenterale Ernährung (Risiko von Infektionen u.a. Komplikationen)

 Antiemetische Therapie vor, während und nach Chemotherapie:

1. Bei leichter Übelkeit: Metoclopramid

2. Bei unzureichender Wirkung: Einsatz von 5-HT3-Rezeptorantagonisten = Serotoninrezeptorantagonisten = Setrone: Ondansetron (Zofran^®), Dolasetron (Anemet^®), Granisetron (Kevatril^®), Tropisetron (Navoban^®), Palonosetron (Aloxi^®); Reservemittel: Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten, Aprepitant (Emend^®)

3. Bei unzureichender Wirkung: Zusätzlich Dexamethason

 Schmerztherapie: Siehe Kap. Palliativmedizin und Schmerztherapie

 Behandlung einer chemotherapieinduzierten Diarrhö (z.B. nach Behandlung mit Fluorouracil + Calciumfolinat oder Irinotecan): Gabe von Loperamid oder Octreotid. Früh einsetzende Diarrhö nach Irinotecan spricht auf Atropin s.c. an.

 Prophylaxe einer Harnsäurenephropathie: Viel Flüssigkeitszufuhr (mind. 3 l/d), Alkalisierung des Urins + Allopurinol (siehe Kap. Hyperurikämie)

 Prophylaxe einer hämorrhagischen Zystitis: Nach Gabe von Cyclophosphamid/Ifosfamid kann das Ausscheidungsprodukt Acrolein eine sterile hämorrhagische Zystitis verursachen (Potenzierung dieser Gefahr bei Vorbestrahlung des Beckens); Prophylaxe durch ausreichende Flüssigkeitszufuhr + Gabe von Mesna (Uromitexan^®), bindet/inaktiviert Acrolein.

 Prophylaxe von Nierenschäden durch Cisplatin: Viel Flüssigkeitszufuhr, forcierte Diurese (mit Furosemid). Amifostin (Ethyol^®), ein Radikalfänger soll die Nephrotoxizität von Cisplatin vermindern (NW: Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie u.a. ž Kombination mit Antiemetika + Blutdrucküberwachung).

Anm.: Bei Radiochemotherapie von Tumoren im Kopf-/Halsbereich soll Amifostin das Xerostomierisiko vermindern.

 Einsatz von Bisphosphonaten zur Behandlung von Tumorhyperkalzämie und Knochenmetastasen

(z.B. Pamidronsäure [Aredia^®], Zoledronsäure [Zometa^®], Ibandronsäure [Bondronat^®]) (d.f.) weniger Knochenschmerzen und Frakturen!

 Einsatz von G-CSF bei der Behandlung von Infektionen unter Granulozytopenie nach Chemotherapie (d.f.) siehe Zytokine

 Prophylaxe und Therapie von Infektionen (siehe Kap. Granulozytopenie, Immundefekte, Fieber)

 Anämie bei Tumorpatienten (Tumoranämie):

Ät.: 1.Tumorbedingte Hemmung der Erythropoese, Knochenmarkinfiltration

2. Therapiebedingt (Zytostatika, Bestrahlung); ev. Zusatzfaktoren (z.B. Eisenmangel)

Folgen: Verminderte Lebensqualität, verminderte Effizienz der Radio- oder Chemotherapie

Th.: Nach Ausschluss eines Mangels an Eisen, Vit. B12, Folsäure: Gabe von Epoetin alfa (Erypo^®) oder Epoetin beta (Neo Recormon^®) oder Darbepoetin = NESP (Aranesp^®)

Ind: Hb ≤ 11,0g/dl; Ziel-HB: 12,0 g/dl; Benefit: verbesserte Lebensqualität, keine Verbesserung der Prognose

 Bei Bedarf Erythrozyten-/Thrombozytensubstitution

 Psychische Begleitung des Kranken und sterbenden Patienten. Nach Elisabeth Kübler-Ross kann man bei der Auseinandersetzung der Patienten mit einer tödlichen Erkrankung verschiedene Phasen beobachten, auf die sich der begleitende Arzt einfühlsam einstellen sollte: 1. Nichtwahrhabenwollen und Isolierung, 2. Zorn, 3. Verhandeln, 4. Depression, 5. Zustimmung.

Beurteilung des Allgemeinzustandes von Tumorpatienten mit Hilfe des Karnofsky-Indexes:

Normale Aktivität, keine Beschwerden, kein Hinweis auf Tumorleiden	100 %
Geringfügig verminderte Aktivität und Belastbarkeit	90 %
Deutlich verminderte Aktivität und Belastbarkeit	80 %
Unfähig zu normaler Aktivität, Patient versorgt sich selbständig	70 %
Gelegentliche Hilfe erforderlich	60 %
Ständige Pflege und häufige ärztliche Hilfe erforderlich	50 %
Überwiegend bettlägerig, spezielle Hilfe erforderlich	40 %
Dauernd bettlägerig, geschulte Pflegekraft notwendig	30 %
Schwerkrank, Hospitalisierung, aktiv supportive Therapie	20 %
Moribund	10 %

ECOG-Skala:

Grad 0: Normal aktiv

Grad 1: Mäßig eingeschränkt, eingeschränkt arbeitsfähig

Grad 2: Arbeitsunfähig, > 50 % pflegebedürftig

Grad 3: > 50 % kontinuierliche Pflege

Grad 4: 100 % bettlägerig

Palliativmedizin und Schmerztherapie

Def: Palliativmedizin beinhaltet für Patienten mit einer nicht heilbaren, progredienten und weit fortgeschrittenen Erkrankung eine

1. Exzellente Schmerz- und Symptomkontrolle

2. Integration der psychischen, sozialen und seelsorgerischen Behandlungsbedürfnisse bei der Krankheit und beim Sterben

3. Akzeptanz des Todes als Teil des Lebens

4. Kompetenz in der Kommunikation und Ethik

Gründe unzureichender Schmerztherapie: Betäubungsmittelrezepte sind nicht verfügbar, fehlende Schmerzdiagnose, Unterschätzung der Schmerzen, Morphinmythen wie Toleranz und Abhängigkeit, fehlende Begleitmedikamente, Verordnung nach Bedarf anstatt Schmerzvorbeugung

Grundregeln der Schmerztherapie:

1. Orale Gabe anstreben, bei über 90 % effektiv.

2. Regelmäßige Einnahme nach festem Zeitschema

3. Individuelle Dosierung herausfinden: Dosis wird gegen Schmerz titriert, bis ausreichende Schmerzreduktion erreicht ist.

4. Kontrollierte Dosisanpassung

5. Medikation antizipiert Schmerzen, läuft Schmerz nicht hinterher.

6. Prophylaxe von Nebenwirkungen durch Begleitmedikamente

Vermeidung von Standardfehlern:

1.  Medikation nach Bedarf

2. Standarddosierung

3. Zu schwaches Analgetikum

4. Unterschätzung der Schmerzen

5. Angst vor Sucht und Toleranz

6. Unzureichender Einsatz von Komedikation

7. i.m.-, i.v.- oder transdermale Anwendung, wenn orale Therapie nicht möglich ist.

Th.: Stufenschema der Schmerztherapie (WHO):

Stufe 1: Non-Opioidanalgetika: z.B. ASS 4 x 1g, Paracetamol 4 x 1g, Metamizol 4 x 1g

Stufe 2: Mittelstarke Opioid-Analgetika ± Non-Opioidanalgetika: z.B. Tramadol ret., Tilidin ret., Kodein, Dosierung individuell auftitrieren. Retardtabletten bevorzugen, Zeitintervall von 12 h

Stufe 3: Starke Opioid-Analgetika ± Non-Opioidanalgetika: z.B. Morphin ret., Oxycodon. Dosierung individuell auftitrieren. Retardtabletten bevorzugen, Zeitintervall von 12 h

Die höhere Stufe wird gewählt, wenn niedrigere Stufe nicht ausreichend ist. Die Basismedikation der Stufe 1 wird meist beibehalten. Jeder Pat. benötigt jedoch individuell angepassten Therapieplan, bei initial starken Schmerzen können auch Stufen übersprungen werden.

Beginn der Opioidtherapie: Initial Morphinsulfat retard 10 mg. Dosiswiederholung nach 12 h.

Wenn keine ausreichende Besserung Dosis in folgenden Stufen nach je 12 h anpassen: 10 – 20 – 30 – 40 – 60 – 90 – 120 – 160 – 200 etc. bis ausreichende Schmerzreduktion erreicht oder NW Erhöhung nicht zulassen. Es gibt keine allgemeine Dosisobergrenze.

Alternativen zur oralen Therapie: Rektale Gabe, transdermales Opioidpflaster.

Ind: Schluckstörung, stenosierende Erkrankungen, therapieresistente Nebenwirkungen oraler Opioide.

Subkutane Opioidgabe.

Applikation über PEG-Sonde: Einschwemmen von Morphinretardgranulat

Transdermales Opioidpflaster: Beachte langsame Anflutung (bis 24 h), steady state erst 72 h nach Erstgabe. Langsame Abklingzeit bis 16 h nach Abnahme. Nicht sinnvoll bei hohem Opioidbedarf, instabilem Schmerzsyndrom, schneller Dosissteigerung

Schmerznotfall: Morphin i.v. 2 mg-weise im Abstand von 3 Minuten auftitrieren, bis Schmerzlinderung eintritt. Cave: Vigilanz, Atemfrequenz. Dann Umstellung auf orale Gabe. Dosisumrechnung 3 : 1 (oral : i.v.). Bei Angst und Verzweiflung zusätzlich Midazolam 1 - 5 mg i.v.

Vorbeugung von Nebenwirkungen der Opioidtherapie:

1. Übelkeit/Erbrechen initial häufig. Vorbeugung während Einstellung mit Metoclopramid 3 x 20mg oder Haloperidol 1 x 2mg.

2. Obstipation: Wichtigste und hartnäckigste NW: Vorbeugung 2 - 3 Liter Trinken, ballaststoffreiche Kost, Macrogol 1 - 3 Btl./die

3. Atemdepression und Sucht in der Schmerztherapie praktisch ohne Bedeutung

Koanalgetika in Abhängigkeit vom Schmerztyp:

1. Knochenschmerz: Bisphosphonate, Calcitonin

2. Kolik, inoperabler Ileus: Butylscopolamin, Metamizol, Kortikosteroide

3. Neurogener Schmerz: Amitriptylin, Carbamazepin, Pregabalin, Gabapentin

4. Spastik: Tetrazepam, Baclofen, Botulinum-Toxin

Symptomkontrolle bei Sterbenden

Häufigste Symptome:

Schmerz, Unruhe, Dyspnoe, präfinales Lungenöden („Rasseln“), Übelkeit, Erbrechen

Regelmäßige Mundpflege:

Befeuchtung von Mund und Rachen. Angehörige einbeziehen.

Schmerz:

Anpassung der Analgetikadosis

Dyspnoe:

Anfangsdosis 10 mg Morphin oral alle 4 h geben, alternativ 5 mg s.c. 4stdl oder 2 mg i.v. im Abstand von 5 Minuten bis Erleichterung eintritt. Wenn bereits Morphin verabreicht wurde, Dosis um 50 % erhöhen.

Angst, Unruhe Panik:

Lorazepam (2 mg bukkal), Midazolam (10 mg i.v.)

Präfinales Lungenöden („Todesrasseln“):

Patienten können in den letzten Stunden Schleim und Sekret durch Verlust des Hustenreflexes und Schwäche nicht mehr abhusten. Therapie: Butylscopolamin 0,5 mg alle 8 h s.c.

Delirante Syndrome, Erbrechen:

Haloperidol 4 - 8 mg/die

Terminale Agitation:

Lorazepam (2 mg bukkal), Wiederholung 6stdl.

Begleitung des Sterbenden und der Angehörigen:

Offene und wahrhafte Kommunikation, Sinnerschließung des Sterbens. Kein Mensch soll allein sterben müssen.

Kopfschmerzen

Internet-Infos: www.schmerzklinik.de, www.dmkg.de

Def: 3 Hauptgruppen, 251 Einzeldiagnosen (International Headache Society 2004)

1. Primäre Kopfschmerzen (> 92 % aller Kopfschmerzen !): Kopfschmerzen sind eigenständige Erkrankungen, nicht Symptom einer mit klinischen oder apparativen Zusatzuntersuchungen erfassbaren Ursache. Diagnose basiert ausschließlich auf Phänotyp der Kopfschmerzen (Zeitverlauf, Schmerzintensität, -lokalisation, -charakter, -beeinflussbarkeit durch körperliche Aktivität, Begleitsymptome). Für die Diagnose entscheidend ist das vom Patienten erfragte Kopfschmerzbild, Ergebnisse apparativer Untersuchungen (CT, MRT, HWS-Röntgen) und Laboruntersuchungen erlauben nicht die Diagnosestellung. 4 Untergruppen: Migräne, Kopfschmerz vom Spannungstyp, Clusterkopfschmerz, andere primäre Kopfschmerzen.

2. Sekundäre Kopfschmerzen (< 7 % aller Kopfschmerzen): Kopfschmerzen sind Symptom einer mit klinischen oder apparativen Untersuchungen erfassbaren Erkrankung. Primäre und sekundäre Kopfschmerzen können nebeneinander gleichzeitig oder nachfolgend auftreten. 8 Untergruppen: Trauma, Gefäßerkrankung, nichtvaskuläre intrakraniale Störungen, Substanzeinnahme oder –entzug, Infektion, Homöostasestörung, Erkrankung von Gesichts- oder Schädelstrukturen, psychiatrische Störung.

3. Kraniale Neuralgien, zentrale und primäre Gesichtsschmerzen (< 1 % aller Kopfschmerzen): Schmerz unterhalb der Orbitomeatallinie, oberhalb des Halses und vor der Ohrmuschel. In dieser Gruppe sind primäre und sekundäre Gesichtsschmerzen zusammengefasst, z.B. primäre Trigeminusneuralgie, okuläre diabetische Neuropathie, Herpes zoster

Migräne

[G43]

Def/: Migräne ohne Aura: Wiederkehrende Kopfschmerzerkrankung, Attacken von 4 - 72 Stunden

KL.: Dauer. Typische Kopfschmerzcharakteristika sind einseitige Lokalisation, pulsierender Charakter, mäßige bis starke Intensität, Verstärkung durch körperliche Routineaktivitäten und das begleitende Auftreten von Übelkeit oder Erbrechen und/oder Licht- und Lärmüberempfindlichkeit. Migräne mit Aura: Bei 10 % der Patienten treten visuelle (Lichtblitze, Zickzack-Sehen, Skotome) und/oder sensible Störungen und/oder Sprachstörungen vor der Schmerzphase auf (Aura). Merkmale sind allmähliche Entwicklung, komplette Reversibilität innerhalb einer Stunde und sequentielles Auftreten der neurologischen Symptome. Selten treten Auren auch ohne anschließende Kopfschmerzen auf.

Ep.: Lebenszeitprävalenz Frauen 25 %, Männer 8 %; Einjahresprävalenz Frauen 15 %, Männer 6 %. Immense sozioökonomische und persönliche Auswirkungen. WHO führt Migräne an 19. Stelle unter allen Erkrankungen, die Behinderungen bedingen.

Pat: Genetische Prädisposition führt zur übermäßigen Freisetzung der Botenmoleküle Stickoxid (NO) und Calcitonin-Gene-Related Peptide (CGRP) bei plötzlicher oder starker Einwirkung von Triggerfaktoren (Stress, Veränderung des Tagesrhythmus, Auslassen von Mahlzeiten, Blutzuckerschwankungen). Folge ist schmerzhafte aseptische Entzündung duraler und meningealer Gefäße.

Ko.: Status migränosus (Attackendauer > 3 Tage), migränöser Infarkt, Kopfschmerz bei Medikamentenübergebrauch (Einnahme von Migränemittel > 10 Tage/Monat führt zunächst zu Attackenfrequenzsteigerung, schließlich Dauerkopfschmerz)

DD: Kopfschmerzen anderer Genese (z.B. arterielle Hypertonie, HWS-Syndrom, Arteriitis temporalis, Glaukom, Tumoren u.a.)

Di.: Typische Anamnese + normaler neurologischer Untersuchungsbefund, ev. MRT

Th.: Verhalten: Regulierung des Tagesrhythmus, regelmäßige kohlenhydratreiche Mahlzeiten, regelmäßiger Schlafrhythmus, Stressreduktion, keine plötzlichen Änderungen

Attackenmedikation:

 Leichte Attacken: Antiemetikum (MCP 20 mg, Dimenhydrinat 50 mg) + Analgetikum (ASS 1 g, Paracetamol 1 g, Ibuprofen 800 mg, Phenazon 1 g)

 Schwere Attacken: Triptane

NW: Flush, pektanginöse Beschwerden, Parästhesien der Extremitäten und Kältegefühl; selten vasospastische Komplikationen, Herzinfarkt, Sehstörungen, allergische Reaktionen; Reboundkopfschmerzen

KI wegen vasokonstriktiver Wirkung: KHK, TIA, Schlaganfall, PAVK, M. Raynaud, schlecht eingestellter Blutdruck u.a. (Herstellerangaben beachten!)

Memo: Innerhalb von 24h nach Triptangabe kommt es in ca. 30 % d.F. zu Wiederkehr-Kopfschmerz (Reboundkopfschmerz). War die erste Triptangabe wirksam, hilft meist eine zweite Gabe. Wegen der Gefahr eines medikamentinduzierten Dauerkopfschmerzes sollte der Patient max. an 10 Tagen/Monat ein Triptan nehmen.

Schnelle Wirkung: Sumatriptan = Imigran^® 6 mg s.c., Rizatriptan = Maxalt^® 10 mg, Zolmitriptan = AscoTop^® 5 mg nasal.
Potente Wirkung: Zolmitriptan = AscoTop^® 5 mg, Sumatriptan = Imigran 6 mg s.c.
Nachhaltige Wirkung: Eleptriptan = Relpax^® 40 mg, Naratriptan = Naramig^® 2,5 mg, Frovatriptan = Allegro^® 2,5 mg, Almotriptan = Almogran^® 12,5 mg

Triptane wirken am besten, wenn sie frühzeitig mit Beginn des Migränekopfschmerzes eingenommen werden; sie sollten aber nicht während der Aura gegeben werden.

Pro: Indikation: Mehr als 7 Migränetage/Monat.

Auswahl nach Begleiterkrankung und individueller Patientensituation: Metoprolol, Propranolol (100 - 200 mg/die), Lisinopril (30 mg/die), Amitriptylin 50 mg/die, Valproat (600 mg/die), Topiramat (100 mg/die) u.a.

Dauer der Behandlung: 6 - 9 Monate, dann Auslassversuch.

AMYLOIDOSEN[E85.9]

Internet-Infos: www.amyloidoseinfo.com

Def: Den Amyloidosen liegen Störungen der Proteinfaltung zugrunde, die dazu führen, dass sich lösliche Proteine als unlösliche fibrilläre Aggregate ablagern in Organen, Gefäßen und Nerven. Dies kann extra- oder intrazellulär, systemisch oder lokalisiert erfolgen. Bis heute sind mehr als 20 amyloidogene Proteine bekannt.

Amyloid ist gekennzeichnet durch:

- Blaufärbung nach Kontakt mit Jod und verdünnter Schwefelsäure ("Amyloid")

- Eosinophilie in der konventionellen HE-Färbung

- Grün-gelbliche bis rote Färbung und Doppelbrechung im polarisierten Licht nach Färbung mit Kongorot; Erhöhung der Empfindlichkeit der Methode durch Kombination mit Immunhistochemie.

- Elektronenmikroskopisch durch ein Geflecht unverzweigter Fibrillen einheitlicher Sekundärstruktur und durch eine nichtfibrilläre Komponente (Serum-Amyloid-P-Komponente), die allen Arten von systemischem und lokalisiertem Amyloid gemeinsam ist.

- b-Faltblattstruktur, nachweisbar durch Röntgenbeugung

- Unterschiedliche Proteintypen (siehe unten)

Pat: Betroffene Organe vergrößert und verhärtet, "speckartig" (_(d.f.) „Speckleber, Speckmilz"). Je nach Lokalisation der Amyloidablagerung in der Milz spricht man auch von Sagomilz (fokale Amyloidose der Follikel) oder von Schinkenmilz (diffuse Amyloidose der roten Milzpulpa).

Nomenklatur der Amyloidosen:

Amyloidose-Typ (Kurzbezeichnung)	Vorläufer Protein	Klinische Assoziation / Manifestationen
Erworben:
AA	Serumamyloid A	Rheumatoide Arthritis, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, Bronchiektasen, Tuberkulose, Lepra, Lues, Mukoviszidose, angeborene periodische Fiebersyndrome
AL oder AH	Immunglobulin: Leichte (L) oder schwere (H) Kette	Monoklonale Gammopathie, multiples Myelom und M. Waldenström
Ab2M	b2-Mikroglobulin	Dialyse
ATTR	Transthyretin	Senile systemische Amyloidose
Erblich:
ATTR (Mehrzahl der Fälle)	Transthyretin	FAP (familiäre Amyloid-Polyneuropathie): Periphere Polyneuropathie und autonome Neuropathie, Kardio- und Nephropathie, Glaskörpertrübung FAC (familiäre Kardiomyopathie)
Seltene erbliche Formen:
AFib	Fibrinogen Aa	Nephropathie, Petechien
Apo A1/2	Apolipoprotein (fragmente)	Nephro-, Polyneuro-, Hepatopathie,
ALys	Lysozym	Nephropathie
AGel	Gelsolin	Hornhauttrübungen, Polyneuropathie
Ab	Amyloid-b-precursor-Protein	Hereditäre zerebrale Hämorrhagie mit Amyloidose, holländischer Typ
ACys	Cystatin C	Hereditäre zerebrale Hämorrhagie mit Amyloidose, isländischer Typ
ABri/ADan	Bri-Gen-Produkt	Hereditäre Demenz vom britischen/dänischen Typ

A) Systemische = generalisierte Amyloidosen

Die Einteilung erfolgt auf der Basis der biochemischen Struktur der Amyloidfibrillen. Die Amyloidfibrillen entstehen durch Polymerisation spezifischer Vorläuferproteine.

„ Nichterbliche systemische Amyloidosen

1. Amyloidosen vom Typ AA:

Fibrillen bestehen aus Amyloid A (AA), das Vorläuferprotein heißt Serum-Amyloid A (AA) und ist ein Akutphase-Protein, das in der Leber synthetisiert wird. Ein N-terminales Fragment wird als AA abgelagert, vorzugsweise in Nieren, Leber, Milz, Nebennieren, Magen-Darm-Trakt.

Vo.: - Chronisch-infektiöse Erkrankungen (Osteomyelitis, Tuberkulose, Bronchiektasen, Lepra etc.)

- Chronisch-entzündliche Erkrankungen nicht-infektiöser Genese (Rheumatoide Arthritis, M. Bechterew, Kollagenosen, Colitis ulcerosa, M. Crohn, etc.)

- Familiäres Mittelmeerfieber (FMF [E85.0]; engl. „periodic fever“); autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung mit rezidivierenden Fieberschüben und großer klinischer Variabilität. Die Schübe sind aber für einen Patienten immer gleich! Am häufigsten bei Mittelmeerbewohnern, sephardischen Juden und Armeniern.

- Malignome

2. Immunglobulin-assoziierte Amyloidosen (AL-Amyloidosen):

Fibrillen bestehen aus Leichtketten von monoklonalen Immunglobulinen, das Amyloid heißt "AL". Bevorzugt betroffene Organe sind Nieren, Herz, peripheres Nervensystem, Zunge, Magen-Darm-Trakt.

Vo.: - Meist monoklonale Gammopathien unbestimmter Signifikanz (MGUS)

- Maligne monoklonale Gammopathien (Plasmozytom, M. Waldenström)

- Ohne zu Grunde liegende Störung der Immunglobulinproduktion (früher "primäre Amyloidose")

KL.: Makroglossie, periorbitale Blutungen, „shoulder pad sign“ (Amyloidablagerung periartikulär wie „Schulterpolster“), nephrotisches Syndrom, restriktive Kardiomyopathie (30 %) u.a.

3. b2-Mikroglobulin-assoziierte Amyloidose: [E85.3]

Fibrillen bestehen aus intaktem b₂-Mikroglobulin. Vorkommen bei Patienten mit jahrelanger Hämodialyse. Betroffen sind Sehnen (Karpaltunnelsyndrom), Knochen und Gelenkknorpel (Erosionen, Zysten, destruktive Arthropathie, Spondylarthropathie).

„ Erbliche systemische Amyloidosen = hereditäre = familiäre Amyloidosen:

Heterogene Gruppe autosomal-dominant vererbter systemischer Amyloidosen mit verschiedenen Fibrillenproteinen, die unter "AH" oder "AF" zusammengefasst werden. Meist handelt es sich um eine mutierte Variante eines physiologischen Serumproteins, z.B.:

- ATTR-Amyloidose: Am häufigsten! TTR ist ein thyroxinbindendes Präalbumin. Über 80 verschiedene Punktmutationen mit singulären Aminosäuresubstitutionen sind bekannt; die Methionin-30-Variante ist am häufigsten. Mutiertes TTR führt zu Amyloidablagerungen in folgenden Organen: Peripheres somatisches und autonomes Nervensystem (familiäre Amyloid-Polyneuropathie = FAP), Magen-Darm-Trakt, Auge, Herz. Nieren und Leber sind selten und spät betroffen. Vorkommen besonders in Portugal, Japan, Schweden, USA.

- Seltenere erbliche Amyloidosen: Siehe Tabelle

B) Lokalisierte Amyloidosen:

Vo.: - Diabetes mellitus Typ 2: Ablagerung des islet amyloid polypeptide (IAPP) in den b-Zellen der Langerhans-Inseln

- Medulläres Schilddrüsenkarzinom: Ablagerung von Bestandteilen von Präcalcitonin als Amyloid in Tumor, Metastasen und Umgebung.

- Seniles kardiales Amyloid: Ablagerung von nativem TTR im Myokard bei alten Menschen

- M. Alzheimer: Alzheimer Plaques im Gehirn (= aggregiertes Ab-Peptid, ein proteolytisches Spaltprodukt des Amyloid-precursor-Proteins = APP)

KL.: 1. Symptome einer ev. Grundkrankheit

2. Symptome als Folge von Amyloidablagerungen in verschiedenen Organen. 3 klinisch wichtige Manifestationen: 1. Nieren, 2. Herz, 3. peripheres Nervensystem.

 Nieren: Proteinurie, nephrotisches Syndrom, Niereninsuffizienz (besonders bei den AA- und AL-Amyloidosen)

 Herz:

- Bei AL-Amyloidose progrediente Herzinsuffizienz mit ungünstiger Prognose. Calciumantagonisten, Betablocker und Digitalis sind kontraindiziert. Therapie mit Diuretika und ev. ACE-Hemmern.

- Bei ATTR-Amyloidose oft kranker Sinusknoten und Überleitungsstörungen bis zum AV-Block ž Bei Bedarf Schrittmacherimplantation

 Peripheres Nervensystem (ATTR- und AL-Amyloidosen):

- Sensomotorische Polyneuropathie, neurogene Muskelatrophie, trophische Störungen (bei der ATTR-Amyloidose Erstmanifestation meist zwischen dem 20. und 40. Lj.)

- Autonome Neuropathie: Gastroparese, Durchfälle, Obstipation, Impotenz, neurogene Blasenentleerungsstörung, Inkontinenz, orthostatische Hypotonie

 Ev. Makroglossie bei 20 % der AL-Amyloidose

 Ev. Hepatomegalie bei AL- und AA-Amyloidosen, ev. Splenomegalie bei AA-Amyloidose

Di.: - Biopsie mit Histologie betroffener Organe, z.B. Rektum, Nieren, Haut, Myokard, N. suralis etc., Biopsie aus dem subkutanen abdominellen Fettgewebe. Amyloidspezifizierung und Genanalyse sind prognostisch und therapeutisch wichtig!

- Untersuchung von Serum/Urin auf monoklonale Immunglobuline und Leichtketten (Immunfixation sowie Kappa- und Lambdabestimmung mittels Immunnephelometrie)

- Untersuchung des Serums auf mutiertes TTR

- Bei ATTR-Amyloidose Familienanamnese; bei AA-Amyloidose Suche nach kausalen Erkrankungen

Th.: Kausal: Behandlung einer ev. kausalen Erkrankung

Symptomatisch:

- Colchicin-Dauertherapie bei FMF

- TTR-Amyloidosen: Lebertransplantation

- AL-Amyloidose: In Abhängigkeit vom Alter konventionelle oder Hochdosis-Chemotherapie + autologer Stammzelltransplantation. - In Erprobung: Bortezomib oder Lenalidomid

- Therapie von Organkomplikationen (Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz u.a.)

Prg: Abhängig von der Grunderkrankung und vom Organbefall. Patienten mit AL-Amyloidose haben die schlechteste Prognose (mediane Überlebenszeit 1 - 2 Jahre). Die TTR-Amyloidosen haben eine mittlere Lebenserwartung von 10 - 15 Jahren nach Beginn der Manifestation.

LYSOSOMALE SPEICHERKRANKHEITEN

Lysosomen sind membranumhüllte Bläschenorganellen in nahezu allen eukaryontischen Zellen. Als eine Art „Müllschlucker der Zelle“ enthalten die Lysosomen saure Hydrolasen, die biologische Makromoleküle abbauen, welche im Rahmen des An-, Auf- und Umbaus des Körpers anfallen.

Von den ca. 50 verschiedenen lysosomalen Speicherkrankheiten werden im folgenden zwei beschrieben, die heute durch Enzymersatztherapie behandelt werden können.

1. M. Gaucher [E75.2]

Def.: Autosomal-rezessiv vererbter Mangel an Glukozerebrosidase

Ep.: - Viszerale Form: 1 : 57.000

- Neuronopathische Form: 1 : 100.000

Vermehrtes Vorkommen in der Ashkenazijüdischen und türkischen Bevölkerung

Pg.: Glukozerebrosidase findet sich vor allem in Zellen des Monozyten-Makrophagen-Systems (MMS). Fehlt das Enzym kommt es zur Akkumulation von Glukozerebrosid in den betroffenen Zellen und zum progredienten Funktionsverlust in unterschiedlichen Organen.

Kl.: Die Klinik ist durch die Akkumulation in den unterschiedlichen Zellen des MMS zu erklären.

Zellen	Organ	Symptom
Kupffer-Stern-Zellen	Leber	Hepatomegalie
Rote Pulpa	Milz	Splenomegalie, Anämie
Osteoklasten	Knochen	Krisenartige Knochenschmerzen, Osteolysen, Osteonekrosen, Störungen der Hämatopoese
Alveolarmakrophagen	Lunge	Rezidivierende Atemwegsinfekte, Restriktion/ Obstruktion
Gliazellen	Gehirn	Gliose

Formen:

1. Viszerale Form (früher Typ I): Knochenbeschwerden, Hepatosplenomegalie, gestörte Hämatopoese

2. Akut neuronopathische Form (früher Typ II): Frühzeitige neurologische Beteiligung (i.d.R. bis zum 2. Lebensjahr) mit Schluckstörungen und ev. auch Anfallsleiden

3. Chronisch neuronopathische Form (früher Typ III): Spätere neurologische Beteiligung (i.d.R. nach dem 2. Lebensjahr) mit allgemeiner Entwicklungsverzögerung und typischer okulärer Symptomatik

Anm: Die neuronopathischen Formen sind initial schwer von einander zu unterscheiden, eine Abgrenzung ist i.d.R. erst im klinischen Verlauf möglich.

Di.: - Klinik

- Bestimmung von Chitotriosidase im Plasma (wird von Gaucher-Zellen produziert)

- Bestimmung der Glukozerebrosidase-Aktivität in Leukozyten

- Molekulargenetik: keine sichere Genotyp-Phänotyp-Korrelation

Th.: Enyzmersatztherapie (ERT): Rekombinante humane Glukozerebrosidase wird gentechnisch hergestellt und in wöchentlichen Abständen infundiert.

- Viszerale Form: 60 U/kg Körpergewicht i.v.

- Chronisch neuronopathische Verlaufsform: 120 U/kg i.v.; durch die höhere Dosis soll ein ausreichendes Konzentrationsgefälle über die Blut-Hirn-Schranke entstehen, um die Penetration in das ZNS zu ermöglichen.

Als Parameter zur Beurteilung des Verlaufs kann die Chitotriosidase-Konzentration im Plasma herangezogen werden.

Prg.: Abhängig von der Verlaufsform

- Viszerale Verlaufsform: Bei kontinuierlicher ERT gute Prognose

- Akut neuronopathische Verlaufsform: Auch unter ERT schlechte Prognose; meist letal endend in den ersten beiden Lebensjahren

- Chronisch neuronopatische Verlaufsform: Seit Einführung der ERT relativ gute Prognose, aber deutliche Verminderung des IQ

2. M. Fabry [E75.2]

Syn: M. Anderson-Fabry, Angiokeratoma corporis diffusum

Def: X-chromosomal vererbter Mangel an a-Galaktosidase A

Ep.: Inzidenz zwischen 1:40 000 und 1:117 000

Merke: Frauen wurden früher lediglich als Überträgerinnen betrachtet. Inzwischen ist jedoch klar, dass sie ebenfalls Patientinnen sind, meist jedoch mit späterer oder milderer Manifestation.

Pg.: Enzymmangel führt zur Akkumulation von Globotriaosylceramid (Gb3) im Endothel kleiner Gefäße unterschiedlicher Organe und im Perineurium

Kl.: - Akroparästhesien: Beginn im Schulkindalter; krisenartige meist brennende Schmerzen sowie dumpfe Dauerschmerzen in den Händen und Füßen; Schmerzzunahme vor allem bei erhöhter Körper- und Außentemperatur sowie bei körperlicher Aktivität

- Angiokeratome: Vorwiegend im Badehosen-Bereich sowie an den Fingerspitzen zu finden; aber auch auf Schleimhäuten (z.B. Mund und Darm) sowie am Genitale

- Cornea verticillata: Radspeichenartige Trübung der Hornhaut (nur mit der Spaltlampe zu sehen)

- Tortuositas vasorum: Geschlängelte Gefäße am Augenhintergrund

- Gastrointestinale Beschwerden: Diarrhoe und Obstipation, Nüchtern-Erbrechen, reduzierter BMI

- Kardiomyopathie: Vorwiegend linksventrikulär; verlängerte PQ- und QT-Zeit, Zunahme der QRS-Amplitude; Vergrößerung des Herzens auch im Röntgenbild deutlich zu sehen

- Progrediente Nierenbeteiligung: Häufig schon im Kindesalter asymptomatische Mikroproteinurie; häufig zunehmender Funktionsverlust der Nieren bis zum terminalen Nierenversagen

**- Tinnitus und Hörverlust

- TIA und Apoplex durch gestörten NO-Metabolismus in den Gefäßen des ZNS

Anm.: Die durchschnittliche Zeit zwischen Auftreten der ersten Symptome und Diagnose beträgt ca. 13 Jahre!

DD: Häufigste Fehl- und Differentialdiagnosen sind:

- Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises

- Psychosomatische Erkrankungen

- M. Wegener, systemischer Lupus erythematodes

Di.: - Klinik

- Familienanamnese (Stammbaumanalyse!)

- Gb3-Ausscheidung im Urin: Auch hilfreich in der Detektion betroffener Frauen

- Enzymaktivitätsmessung in Leukozyten ist bei männlichen Patienten angezeigt, bei Frauen aber nicht hilfreich: Nach der Lyon-Hypothese (randomisierte X-Inaktivierung) stellen Frauen ein genetisches Mosaik dar: In einem Teil der Zellen des Körpers ist das funktionstüchtige X-Chromosom „angeschaltet“, in einem Teil der Zellen „abgeschaltet“.

- Molekulargenetische Analyse

Beachte: Es gibt Polymorphismen, die keinen Krankheitswert haben, sondern asymptomatische Varianten darstellen!

Th.: Enzymersatztherapie (ERT); zwei vergleichbar wirksame Präparate sind zugelassen:

1. Agalsidase alfa (Replagal^®)

- Aus humaner Zelllinie hergestellt

- Dosierung: 0,2 mg/kg Körpergewicht

- i.v.-Gabe in 14-tägigem Abstand über ca. 40 Minuten

2. Agalsidase beta (Fabrazyme^®)

- Aus CHO-Zellen rekombinant hergestellt

- Dosierung: 1,0 mg/kg Körpergewicht

- i.v.-Gabe in 14-tägigem Abstand über ca. 3 Stunden

Prg: - Unbehandelt: letaler Verlauf meist durch Apoplex, Nieren- oder Herzversagen

- Unter Enzymersatztherapie: Langzeitergebnisse liegen noch nicht vor. Mit einer langfristigen Besserung der Prognose ist aber zu rechnen.

M I L Z

Normalgewicht beim Erwachsenen: 100 - 350 g; rel. häufig sind Nebenmilzen (10 %, meist im L. gastrolienale)

Normaler Längsdurchmesser: Bis 14 cm, Milzbreite bis 5 cm, Milzdicke bis 8 cm

Splenomegalie [R16.1] = vergrößerte Milz (Synonym "Milztumor"), Gewicht > 350 g

Nachweis einer vergrößerten Milz:

 Palpation und Perkussion

 Sonografie: Gutartige Zufallsbefunde sind Zysten, Milzinfarkte, Hämangiome, Verkalkungen (nach Infektionen, Abszessen, Blutungen). Die häufigsten malignen Veränderungen sind Lymphominfiltrate; Milzmetastasen sieht man fast nie (Rarität).

 CT, MRT

 Isotopenmethode (z.B. mit ⁵¹Cr-markierten Erythrozyten)

1) Milzdämpfung

2) Leberdämpfung

3) Traube' Raum

4) Herzdämpfung

5) Lungenschall _(d.f.) Tympanie des Bauchraumes

Rechte Halbseitenlage zur Milzpalpation (bei der Inspiration stößt die Milz gegen die Hand). Um einen großen Milztumor nicht zu übersehen, stets mit der Palpation im Unterbauch beginnen!

DD: Tumor im linken Oberbauch:

1) Splenomegalie (Sonografie)

2) Nierenvergrößerung (Sonografie)

3) Kolontumor (Röntgen, Endoskopie)

4) Pankreastumor oder -schwanzzyste (Sonografie, CT, ERCP)

5) Vergrößerter linker Leberlappen (Sonografie)

DD: Splenomegalie und/oder Lymphknotenvergrößerung] - Diagnostischer Wegweiser:

HYPERSPLENIESYNDROM[D73.1]

Syn: Hypersplenismus

Def: Mangel aller Blutzellen (Panzytopenie) oder einzelner Klassen (Granulozytopenie und/oder Thrombozytopenie) + hyperplastisches Knochenmark bei Splenomegalie verschiedener Genese.

Ät.: Erkrankungen, die mit Milzvergrößerung einhergehen (s.o.).

Pg.: "Pooling" der Blutzellen in einer vergrößerten Milz mit vermehrter Sequestration von Blutzellen

Anm.: Während beim Hypersplenismus die Panzytopenie durch verstärkte Sequestration in der Milz bedingt ist, handelt es sich beim "aplastischen Syndrom" um eine Nachschubstörung bei aplastischem Knochenmark.

Di.:  Trias: 1. Splenomegalie, 2. Zytopenie, 3. Knochenmarkhyperplasie

 Ausschluss anderer Ursachen einer Zytopenie

 Isotopenuntersuchung: "Ery-Vita": Bestimmung der Überlebenszeit und Sequestration der Erythrozyten:

Nach Gabe von ⁵¹Cr-markierten Erythrozyten Aktivitätsmessung über Leber und Milz. Typisch für den Hypersplenismus ist eine erhöhte Clearance der Erythrozyten aus der Blutbahn und eine erhöhte Aufnahmekapazität (= vergrößerter Sequestrationsraum) der Erythrozyten in der Milz. Außerdem lässt sich klären, ob die Erythrozyten vorwiegend in der Milz oder in der Leber abgebaut werden.

Th.: 1. des Grundleidens, das zur Milzvergrößerung geführt hat

2. Eine Splenektomie ist nur ausnahmsweise indiziert bei klinisch bedeutsamer Mono-, Bi- oder Panzytopenie, sofern die Milz nach der Isotopenuntersuchung tatsächlich Hauptabbauort der Blutzellen ist und sofern die Milz keine wesentliche Funktion einer ev. extramedullären Blutbildung übernommen hat.

ASPLENIE [Q89.0]

Def: Funktionelle oder anatomische Asplenie (Fehlen der Milz)

Anm.: Die Milz ist das einzige Organ, das partikuläre Bestandteile (alternde Blutzellen, Kapselbakterien, etc.) aus dem Blut eliminieren kann.

Ät.: Häufigste Ursache (> 95%) anatomische Asplenie nach Splenektomie. Bei notfallmäßiger Splenektomie Reimplantation von Milzgewebe erwägen, um Aspleniefolgen zu vermeiden!

Bei Sichelzellanämie, Autoimmunerkrankungen (SLE) und nach Radiatio der Milz kann funktionelle Asplenie auftreten. Extrem selten kongenitale Asplenie (ev. mit Fehlbildung der großen thorakalen Gefäße)

Folgen der Asplenie:

1. Postoperativ passagere Thrombozytose, oft > 1 Mio/ml mit Thrombosegefährdung

2. Postoperative Lymphozytose (B-Lymphozyten)

3. Auftreten von intraerythrozytär gelegenen Howell-Jolly Körperchen. Ihr Fehlen nach Splenektomie spricht für Nebenmilz(en).

4. Verminderte Bildung von IgG und IgM

5. Verminderte Funktion des MPS (Monozyten-Makrophagen-Systems)

6. Fehlende Filterfunktion für Bakterien, insbesondere kapseltragende Bakterien (Pneumokokken, Haemophilus influenzae B) mit lebenslang erhöhter Sepsisgefährdung.

Schwerste Form: OPSI (overwhelming postsplenectomy infection): Akute (meist) Pneumokokkensepsis mit DIC und hoher Letalität (> 50%).

Infektprophylaxe:

1. Präoperative Impfungen gegen Pneumokokken, Haemophilus influenzae Typ b (Hib) und Meningokokken. Auffrisch-Impfungen nach 5 Jahren

2. Notfallausweis für asplenische Patienten

3. Antibiotikaprophylaxe bei Operationen/Zahnbehandlungen (z.B. Amoxicillin)

4. Frühzeitiger Einsatz von Antibiotika im Fall von Fieber und Schüttelfrost. Patienten Antibiotika verordnen für notfallmäßige Selbstbehandlung, falls kein Arzt erreichbar ist.

5. Vorsicht bei Tierkontakten, Meidung von Zecken- und Malariagebieten

MILZRUPTUR [S36.0]

Def: Einzeitige Milzruptur: Gleichzeitige Verletzung von Milzkapsel + Milzparenchym mit sofortiger Blutung in die Bauchhöhle.

Zweizeitige Milzruptur: Erst Parenchymverletzung, später nach einer Latenz von Stunden bis Wochen Kapselriss mit Blutung in die Bauchhöhle.

Ät.: Am häufigsten stumpfes Bauchtrauma. Bei Splenomegalie verschiedener Genese kann auch ein Bagatelltrauma eine Milzruptur verursachen; selten spontane Milzruptur (z.B. bei Mononukleose)

Di.:  Traumaanamnese und ev. Prellmarken am linken Oberbauch, ev. Rippenfrakturen links (20 %)

 Entwicklung eines hämorrhagischen (hypovolämischen) Schocks: Puls erhöht / RR erniedrigt / Hb und Hkt erniedrigt (bei zweizeitiger Milzruptur erst nach einer Latenzzeit).

 Ev. Druckschmerzen linker Oberbauch oder Flankenschmerz links, seltener Schulterschmerz links (Erb’ Zeichen)

 Sono/CT (Methoden der Wahl)

Th.:  Volumen-/Blutsubstitution

 Versuch eines milzerhaltenden Eingriffes (bes. bei Kindern), ansonsten Milzteilresektion oder Splenektomie (Folgen + Empfehlungen: Siehe unter Asplenie).

HÄMORRHAGISCHE DIATHESEN [D69.9]

Def: Pathologische Blutungsneigungen

Die Blutungen sind entweder

- zu lang

- zu stark

- ohne adäquaten Anlass

Hämorrhagische Diathesen entstehen durch Störungen der

1. Thrombozytär (ca. 70 %): Thrombozytopenien, Thrombozytopathien

2. Plasmatisch (ca. 20 %): Koagulopathien

3. Vaskulär (ca. 10 %): Vaskuläre hämorrhagische Diathesen

Ep.: 90 % aller Patienten mit Blutungsneigung haben eine erworbene Form, am häufigsten medikamenteninduziert. Unter den angeborenen Blutungsneigungen steht an 1. Stelle das von Willebrand-Syndrom.

Klinik der hämorrhagischen Diathesen:

Bei Patienten mit primärer Hämostasestörung setzt die übermäßige Blutung sofort nach einer Verletzung ein. Patienten mit sekundärer Störung der Hämostase bluten dagegen erst nach einem gewissen Zeitintervall, das bis zu mehreren Stunden betragen kann. Außerdem gibt es Erkrankungen, bei denen beide Bereiche – die sekundäre und primäre Hämostase – gestört sind, z.B. das von Willebrand-Syndrom und die Verbrauchskoagulopathie.

Bevorzugte Blutungstypen bei verschiedenen hämorrhagischen Diathesen:

 Koagulopathie: Hämarthros (Gelenkblutung), Hämatome (lokalisierte Ansammlung von meist geronnenem Blut in einem Gewebe oder Organ), großflächige Blutungen mit scharfen Rändern, Muskelblutungen

 Thrombozytär oder vaskulär bedingte hämorrhagische Diathesen: Petechien = punktförmige Blutungen (nicht wegdrückbar); Purpura = Exanthem aus Petechien; Ekchymosen = kleinflächige Hautblutungen

 Kombinierte Hämostasestörungen: z.B.

- Verbrauchskoagulopathie (DIC)

- von-Willebrand-Jürgens-Syndrom

Blutungstyp: petechiale + großflächige Blutungen mit unscharfen Rändern

Merke: Bei Blutungsneigung immer ganz genau Blutungstyp und Anamnese beachten!

Di.:  Anamnese - Klinik (Blutungstyp !)

 Gerinnungstests:

- Thrombozytenzahl (_(d.f.) Thrombozytopenie ?)

- Blutungszeit (_(d.f.) vaskuläre/thrombozytäre Störung: Thrombozytenaggregationshemmer, von Willebrand-Syndrom)

- TPZ, aPTT, Fibrinogen (Koagulopathie ?)

 Eine verlängerte TPZ (= erniedrigter Quick-Wert) findet sich bei Störungen der Faktoren II, V, VII, X (z.B. Vitamin K-Mangel, Cumarin-Therapie, Leberzirrhose u.a.).

Verlängerung der aPTT findet sich bei Mangel an Faktoren VIII, IX, XI, XII, jedoch auch bei zu langer Transportzeit zwischen Blutabnahme und Laboranalyse! Blutprobe muss innerhalb von 4 h untersucht werden.

 Ev. Gerinnungsanalytische Spezialuntersuchungen

Th.: Wichtigste Substitutionen bei Hämostasedefekten:

	Plättchen	Prothrombinkomplex (F. II, VII, IX, X)	Fibrinogen (F. I)	F. VIII	F. IX
Biologische Halbwertzeit in Tagen ohne ev. Antikörper	ca. 4 Tage	II = 24 – 48 h VII = 5 h IX = 12 – 20 h X = 24 h	4 – 5 Tage	8 – 12 h	12 – 20 h
Substitution	Plättchen-konzentrat	P P S B = F. II + VII + IX + X	Fibrinogen	F. VIII - Konzentrat	F. IX -Konzentrat

PATHOPHYSIOLOGIE DER BLUTSTILLUNG  (HÄMOSTASE)

a) Primäre Blutstillung:

Vasokonstriktion + Bildung des ("weißen") Abscheidungs- oder Plättchenthrombus: Verletzung der Gefäßwand mit Kollagenfreilegung führt zur Freisetzung von ADP, welches eine Plättchenadhäsion bewirkt; hierbei ist der von-Willebrand-Faktor notwendig. Aus den Phospholipiden der Thrombozytenmembran wird Arachidonsäure abgespalten und über Endoperoxide bilden sich die beiden Gegenspieler:

- Thromboxan A2 (aus Thrombozyten): führt zu Thrombozytenaggregation + Vasokonstriktion

- Prostazyklin (aus Endothelzellen) führt zu einer Hemmung (überschießender) Plättchenaggregation + Vasodilatation

Anm.: Azetylsalizylsäure verhindert die Bildung von Thromboxan A2 (über eine Hemmung der hierbei mitwirkenden Cyclooxygenase).

b) Sekundäre Blutstillung:

Aktivierung der plasmatischen Gerinnungskaskade: Alternativ zur Aktivierung durch Gewebsthromboplastin (extrinsische Aktivierung) kann die plasmatische Gerinnung durch Kontaktaktivierung von Faktor XII eingeleitet werden (intrinsische Aktivierung). Fixierung des primären Thrombozytenthrombus durch Fibrin (durch Einschluss von Erythrozyten "roter" Thrombus).

Durch Einwirken von F. XIII (= fibrinstabilisierender Faktor) resultiert ein irreversibler Thrombus.

Die Blutgerinnung läuft in drei Stufen ab:

Auch die Auflösung von Fibrin = Fibrinolyse verläuft in drei Stufen:

Innerhalb der intakten Gefäßbahn wird ständig Fibrin in kleinsten Mengen gebildet und durch das fibrinolytische System gleichzeitig wieder aufgelöst. Beide Systeme stehen normalerweise im Gleichgewicht.

Das Ausmaß der Gerinnung und Fibrinolyse wird seinerseits durch Aktivatoren und Inhibitoren innerhalb beider Systeme bestimmt.

Ein intaktes Hämostasesystem (Blutgefäße, Thrombozyten, Plasmafaktoren) schützt den Organismus vor Blutungen und Thrombosen.

AKTIVATOREN DES GERINNUNGSSYSTEMS

Die aktivierten Faktoren werden durch Hinzufügen des Buchstabens a gekennzeichnet.

Intrinsic System (endogenes S.): Langsam ablaufende Gerinnungskaskade, die bei Endothelläsion mit der Kontaktaktivierung des Faktors XII beginnt und bei der der Plättchenfaktor 3 (= Phospholipide) beteiligt ist. Am Ende der Gerinnungskaskade steht die Aktivierung von Prothrombin zu Thrombin. Thrombin bewirkt die Umsetzung von Fibrinogen zu Fibrin unter Abspaltung der Fibrinopeptide A und B.

Extrinsic System (exogenes S.): Schnell ablaufende Gerinnung, die bei Gewebsverletzungen durch Gewebsthrom (= „tissue factor“ = F. III) aktiviert wird.

Die Thromboplastinzeit wird in Quick-Prozent ausgedrückt. Beim mit Cumarin antikoagulierten Patienten ist der Quick-Wert aufgrund fehlender Standardisierung von Labor zu Labor nicht vergleichbar und wird deswegen mit der standardisierten INR (international normalized ratio) ausgedrückt:

ISI = international sensitivity index des verwendeten Thromboplastinreagenz.

Die Bestimmung der aPTT ist nicht standardisiert. Daher muss man sich nach dem Referenzbereich des jeweiligen Labors erkundigen.

INHIBITOREN DES GERINNUNGSSYSTEMS

A. Physiologische Inhibitoren der Gerinnung:

„ Antithrombin (Syn.: AT III): AT führt besonders zur Inhibition von Thrombin und F. Xa. AT komplexiert mit mehreren Gerinnungsfaktoren und verhindert durch Bildung eines Thrombin-Antithrombin-Komplexes (TAT) eine überschießende Thrombinaktivierung.

Bei Antithrombin-Mangel besteht ein erhöhtes Thromboserisiko (Thrombophilie). Bei Thrombosegefährdung durch AT-Mangel sollte AT substituiert werden.

Urs: eines AT-Mangels:

1) Angeboren; 2 Typen: AT-Mangel oder abnormes AT-Molekül;

Vo.: 0,5 ‰ der Bevölkerung; autosomal-dominanter Erbgang.

2) Erworben:

 Verminderte Synthese (Leberzirrhose)

 Erhöhter Verbrauch (Verbrauchskoagulopathie)

 Erhöhter Verlust (nephrotisches Syndrom, exsudative Enteropathie)

„ Protein C und S sind Vitamin K-abhängige Inhibitoren des Gerinnungssystems.

Wi.: Protein C wird durch Thrombin zu aktiviertem Protein C (APC) umgewandelt. APC inaktiviert die Faktoren Va und VIIIa. Außerdem fördert APC die Freisetzung von Gewebe-Plasminogen-Aktivator (t-PA). Die Wirkungen von Protein C werden durch Komplexbildung mit Protein S verstärkt.

Ein Mangel an Protein C und/oder Protein S führt zu erhöhtem Thromboserisiko ((d.f.) Thrombophilie).

Urs. eines Protein C- oder S-Mangels:

1. Angeboren homozygot 1 : 600.000, heterozygot 1 : 250

2. Erworben: z.B. Therapie mit Vitamin K-Antagonisten (Cumarine); Leberzirrhose, autoimmunologisch (z.B. SLE), bei schweren Infektionen u.a.

Anm: Bezüglich weiterer Ursachen einer erhöhten Thromboseneigung: Siehe „Thrombophilie“.

„ Tissue factor pathway inhibitor (TFPI)

B. Pharmakologische Inhibitoren der Gerinnung

„ Heparine (unfraktioniertes Heparin, niedermolekulare Heparine) hemmen Thrombin indirekt durch Aktivierung von physiologischem Antithrombin. Bei Mangelzuständen an Antithrombin ist die Heparinwirkung daher vermindert!

Heparin-Antidot: Protamin (1 ml Protamin 1000 Roche^® inaktiviert 1.000 IE unfraktioniertes Heparin. - Cave Überdosierung, da Protamin in Überdosierung die Fibrinpolymerisation hemmt!)

„ Direkte Thrombininhibitoren

 Hirudine: Lepirudin (Relfudan^®), Desirudin (Revasc^®)

 Bivalirudin (Angiox^®)

Direkte Thrombininhibitoren sind auch bei Mangel an Antithrombin wirksam.

Ind.: Heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT), Typ II. - Kein Antidot verfügbar!

Bivalirudin = Hirulog (Angiox^®) ist nur zur Antikoagulation bei PTCA zugelassen.

„ Cumarine sind Vitamin K-Antagonisten. Vitamin K ist Kofaktor bei der g-Karboxylierung der Faktoren des Prothrombinkomplexes (= Faktoren II, VII, IX, X) und der Proteine C und S. Bei Vitamin K-Mangel bildet die Leber funktionsuntüchtige Vorstufen der genannten Gerinnungsfaktoren, bei denen die g-Karboxylierung der Glutamylseitenketten fehlt.

 Phenprocoumon (z.B. Falithrom^®, Marcumar^®)

 Warfarin (Coumadin^®)

AKTIVATOREN DES FIBRINOLYTISCHEN SYSTEMS (FIBRINOLYTIKA)

 Streptokinase (SK): Bildet mit Plasminogen einen Aktivatorkomplex, durch den Plasminogen zu Plasmin aktiviert wird.

 tPA = tissue-type plasminogen activator = Gewebe-Plasminogen-Aktivator = Alteplase: Aktiviert vorwiegend an Fibrin gebundenes Plasminogen und führt daher zu einer vorwiegend lokalen Fibrinolyse.

 Gentechnologisch veränderte tPA-Präparate mit längerer Halbwertzeit:

- rPA = Reteplase

- nPA = Lanoteplase

- TNK-tPA = Tenekteplase

	SK	rtPA Alteplase	Tenek-teplase	rPA Reteplase	nPA Lanoteplase
T50	26 min.	6 min.	20 min.	15 min.	25 min.
Antigenität	ja	--	--	--	--

Anm.: 2 weitere Fibrinolytika spielen therapeutisch keine bedeutsame Rolle: Urokinase und Eminase (= APSAC = Anisoylderivat des Plasminogen-Streptokinase-Aktivator-Komplexes).

INHIBITOREN DES FIBRINOLYTISCHEN SYSTEMS (ANTIFIBRINOLYTIKA)

„ Physiologische Substanzen: Alpha2-Antiplasmin und Plasminogen-Aktivator-Inhibitor (PAI)

„ Therapeutische Substanzen: Aprotinin, Tranexamsäure (AMCHA), p-Aminomethylbenzoesäure (PAMBA)

Ind: Primäre Hyperfibrinolysen, Antidot bei Blutungen unter Therapie mit Fibrinolytika

KI: Niereninsuffizienz, Schwangerschaft, Thromboseneigung, disseminierte intravasale Gerinnung (DIC)

EINTEILUNG DER KOAGULOPATHIEN

A) Defektkoagulopathien

- Angeboren: von-Willebrand-Syndrom (am häufigsten) und Hämophilie (seltener) machen 95 % aller angeborenen Koagulopathien aus.

- Erworben: Die Mehrzahl aller Faktoren des Gerinnungs- und Fibrinolysesystems werden in der Leber gebildet, wobei die Synthese folgender Faktoren Vitamin K-abhängig ist:

Ÿ Faktor II, VII, IX und X (sog. Prothrombinkomplex)

Ÿ Protein C und Protein S

Vitamin K ist ein mit der Nahrung zugeführtes (K1) oder von der Darmflora gebildetes (K2) fettlösliches Vitamin.

Ursachen für eine Verminderung der Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren:

1. Synthesestörung der Leber: Neugeborene, Leberschaden

2. Vitamin K-Mangel:

- Malabsorptionssyndrom

- Gestörte Darmflora durch Antibiotika

- Verschlussikterus mit gestörter Fettresorption infolge Gallemangel

3. Therapie oder Intoxikation mit Vitamin K-Antagonisten (Cumarine, z.B. Marcumar^®)

Bei Vitamin K-Mangel bildet die Leber funktionsuntüchtige Vorstufen der Gerinnungsfaktoren, bei denen die g-Karboxylierung der Glutamylseitenketten fehlt: PIVKA = Prothrombin induced in Vitamin K-absence.

B) Immunkoagulopathien

- Isoantikörperbildung gegen F. VIII oder IX als Folge einer Substitution dieser Faktoren (Hemmkörperhämophilie)   

- Autoantikörper gegen Gerinnungsfaktoren bei immunologischen Erkrankungen (z.B. SLE)

C) Verbrauchskoagulopathien

D) Hyperfibrinolyse

a) Lokale Hyperfibrinolyse: bei Operationen an aktivatorreichen Organen, wie Uterus, Lunge, Prostata

b) Systemische Hyperfibrinolyse:

- Durch genetischen a2-Antiplasminmangel

- Als Folge einer fibrinolytischen Therapie (Streptokinase, Urokinase)

- Reaktive Hyperfibrinolyse bei disseminierter intravasaler Gerinnung (DIC)

HÄMOPHILIE (BLUTERKRANKHEIT)

Hämophilie A [D66]: 85 % d.F.

Hämophilie B [D67]: 15 % d.F.

Ep.: Prävalenz der Hämophilie A 1: 10.000 Männer, der Hämophilie B 1 : 30.000

Ät.: „ Hämophilie A (schwerste Form:)

Pathophysiologisch können 2 Typen unterschieden werden:

1. Hämophilie A^-: Fehlen von F. VIIIC (90 % d.F.)

2. Hämophilie A⁺: Inaktivität von F. VIIIC (10 % d.F.)

„ Hämophilie B:

Fehlen oder Inaktivität von F. IX = Christmas-Faktor

PPh: F. VIII besteht aus 2 funktionellen Untereinheiten:

VIIIC = antihämophiles Globin (wird vom X-Chromosom kodiert)

vWF = von-Willebrand-Faktor (wird von einem autosomalen Chromosom kodiert)

F. VIIIC: Bildung in Endothelzellen der Leber und Megakaryozyten

F. VIIIC ist für die plasmatische Gerinnung notwendig (Aktivierung von F. X). Der vWF schützt den F. VIIIC vor proteolytischem Abbau und dient als Carrier-Protein, außerdem ist vWF an der primären Blutstillung beteiligt (Bindung von Thrombozyten an freiliegendes Kollagen).

Genetik: Keine einheitliche Mutationsvariante: > 600 unterschiedliche Mutationen, meist Punktmutationen. Bei Patienten mit schwerer Hämophilie A findet sich in 50 % eine Intron 22-Inversion.
50 % d.F. werden X-chromosomal geschlechtsgebunden-rezessiv vererbt (positive Familienanamnese), 50 % d.F. sind sporadische Erkrankungen infolge Spontanmutationen am X-Chromosom.

Da die Bildung des F. VIII von Genen im X-Chromosom gesteuert wird, müsste die Frau theoretisch die doppelte Aktivität an F. VIII haben (XX), man findet aber wie beim gesunden Mann nur ca. 100 %, da ein X-Chromosom (nach der Lyon-Hypothese) während der Embryonalentwicklung inaktiviert wird.

 Alle Töchter eines Bluters sind Konduktorinnen (denn sie erhalten vom Vater das kranke X-Chromosom).

 Alle Söhne eines Bluters mit einer genetisch gesunden Frau sind gesund (denn sie erhalten das gesunde X-Chromosom der Mutter).

 Eine Konduktorin gibt ihr krankes X-Chromosom mit 50 % Wahrscheinlichkeit an die Kinder weiter.

Ein männlicher Bluter ist genetisch krank; ein Mann, der kein Bluter ist, ist genetisch gesund. Eine Frau, die keine Bluterin ist, kann genetisch gesund oder krank sein: Heterozygote Konduktorin mit einem kranken X-Chromosom, wobei durchschnittlich 50 % Aktivität an F. VIII gefunden werden (mit starker Streuung nach oben und unten). Konduktorinnen sind meist beschwerdefrei, gel. können sie diskrete Blutungsneigung zeigen (verstärkte Blutungen während der Menstruation, nach Operationen, nach Entbindungen u.a.), wenn die Aktivität an F. VIII gering ist (starke Streuungsbreite bei Konduktorinnen).

Anm.: Wenn eine Konduktorin blutet, bestehen folgende sehr seltene Differenzialdiagnosen:

1. Homozygote Anlageträgerin (echte Bluterin): Mädchen aus der Ehe einer Konduktorin mit einem Hämophiliekranken

2. Patientin mit einem chromosomal männlichen Geschlecht und weiblichen Phänotyp

3. Frau mit Hemmkörpern gegen Gerinnungsfaktoren, z.B. nach Schwangerschaft

KL.:  Nabelschnurblutungen

 Großflächige Blutungen (keine Petechien)

 Muskelblutungen

 Gelenkblutungen mit Arthropathie (besonders der Kniegelenke)

Gefährlich sind Blutungen im Mundbodenbereich (Gefahr der Asphyxie). Bei Psoasblutungen wird oft das Bein der betroffenen Seite angezogen (DD Appendizitis !).

Bei leichten Hämophilien ev. nur Nachblutungen nach operativen Eingriffen (z.B. Zahnextraktion), Nasenblutungen, uterine Blutungen. Größere Blutungen gehen einher mit Entzündungszeichen (BSG erhöht, Leukozytose, Fieber).

Merke: Die primäre Blutstillung (Blutungszeit) ist normal, typisch ist die Nachblutung (verlängerte Gerinnungszeit)!

Schweregrade der Hämophilie A:

Bezeichnung	F VIII :C in %	Klinik
Normal	> 75
Subhämophilie	16 - 50	Meist symptomfrei
Leichte Hämophilie	6 - 15	Hämatome nach deutlichem Trauma Nachbluten nach Operationen
Mittelschwere Hämophilie	1 - 5	Hämatome bereits nach leichtem Trauma
Schwere Hämophilie	< 1	Spontane Blutungen Immer Hämarthrosen

DD:  von-Willebrand-Jürgens-Syndrom (Kombination von hämophilem + petechialem Blutungstyp)

 Blutungen durch hereditären Mangel anderer Faktoren, 20 x seltener

Di.: 1. Positive Familienanamnese (2/3 d.F.)

(Erbliche Thrombopathien sind äußerst selten, erbliche vaskuläre Blutungsübel beschränken sich praktisch auf den M. Osler.)

2. Blutungstyp (siehe oben)

3. Lab: Normale Blutungszeit (i.Gs. zum Willebrand-Jürgens-Syndrom), aPTT verlängert, Quick-Wert normal.

Zur Differenzierung zwischen Hämophilie A und B: Bestimmung der Faktoren VIII und IX.

Th.: a) Prophylaxe von Blutungen, bes. der Gelenke (Knie !) mit den Spätfolgen Arthrose und Ankylosierung

- Keine Gabe von Medikamenten, welche die Thrombozytenaggregation hemmen (z.B. Azetylsalizylsäure).

- Keine i.m.-Injektionen

b) Sorgfältige lokale Blutstillung (sorgfältige Nähte, Kompression, Fibrinkleber, Antifibrinolytika)

c) Substitution von Gerinnungsfaktoren:

Zur Verfügung stehen hochgereinigte/virusinaktivierte sowie rekombinante Faktorenpräparate:

1. Substitution bei Bedarf bei leichter Hämophilie

2. Dauerbehandlung (prophylaktische Therapie) bei schwerer Hämophilie: Bei Patienten mit schwerer Hämophilie, die häufig Blutungen haben, wird regelmäßig Faktor VIII substitutiert, um eine Mindestkonzentration von 1 IE/dl = 1 % aufrechtzuerhalten: Mittlerer Bedarf: 20 - 30 E/kg KG 3 x/Wo. bei Hämophilie A

Patienten, die nur selten Blutungen haben, werden nur im Bedarfsfall (bei spontanen Blutungen oder vor Operationen) substituiert, idealerweise in Form der Heimselbstbehandlung. Höhe und Dauer dieser Substitution hängen von der jeweiligen Operation oder Blutung ab. Schwere Gelenkblutungen, größere Operationen, Frakturen, intrakranielle, intrathorakale und gastrointestinale Blutungen erfordern einen F. VIII-Anstieg auf Werte > 50 %.

Dos: 1 IE F. VIII-Konzentrat entspricht der Aktivität von 1 ml Normalplasma (mit 100 % Aktivität). Da man pro kg KG mit 40 ml Plasma rechnet, errechnet sich die Dosis wie folgt:

Erforderliche Dosis (I.E.) = KG (kg) x 40 x gewünschtem Faktorenanstieg (IE/ml)

Beispiel: 60 kg-Patient; gewünschter Faktorenanstieg 50 % (0,5 IE/ml) _(d.f.) Dosis = 60 x 40 x 0,5 = 1.200 IE. Da mit Aktivitätsverlust gerechnet werden muss, sollte die Dosis etwas nach oben korrigiert werden.

Wiederholung der Substitution entsprechend der Halbwertzeiten der Gerinnungsfaktoren: F. VIII nach 12 h, F. IX nach 24 h bzw. nach Messung der Faktoraktivitäten. Applikation auch als kontinuierliche i.v-Infusion möglich.

d) Desmopressin = DDAVP (Minirin^®): Nur bei leichter Hämophilie A genügt bei erhöhtem Blutungsrisiko oft die Gabe des Vasopressin(ADH-)analogons DDAVP; dies bewirkt die Freisetzung der im Endothel gespeicherten Faktoren VIIIC und vWF, deren Aktivität sich innerhalb von 1 - 2 h auf das 2 - 4fache des Ausgangswertes erhöht. DDAVP kann aber jeweils nur wenige Tage gegeben werden, weil es zur Erschöpfung der gespeicherten Faktoren kommt (Tachyphylaxie-Phänomen).

NW: Wasserintoxikation mit ev. Hirnödem und Krämpfen u.a. und KI beachten!

Dos: Anwendung parenteral oder als Nasenspray für die Heimbehandlung (Octostim^®).

Therapieprobleme: Hemmkörperhämophilie

 Induktion einer Antikörperbildung vom Typ IgG gegen den substitutierten allogenen F. VIII (selten F. IX)

Vo.: Bei Hämophilie A bis 15 %, meist bei schwerer Hämophilie. Das Risiko ist beim Mutationstyp mit großen Deletionen mehrerer Domänen am höchsten.

Sehr selten (1 : 1 Mio. Personen/J.) ist eine erworbene Hemmkörperhämophilie bei Autoimmunerkrankungen oder nach Schwangerschaft ohne vorbestehende Hämophilie. Dabei kann es zu lebensbedrohlichen Blutungen kommen.

Di.: Bestimmung der Antikörpertiter

Th.: Nur in Hämophilie-Zentren: In Abhängigkeit vom Antikörpertiter erfolgt ein abgestuftes Therapievorgehen:

Therapie der 1. Wahl: Immuntoleranztherapie durch hochdosierte F. VIII-Therapie

Ev. ergänzend Plasmapherese und Immunadsorption

Therapieoptionen bei akuten Blutungen:

- Gabe von aktivierten Prothrombinkomplexkonzentraten = APTC (FEIBA^®, Autoplex^®)

- Gabe von Eptacog alfa (NovoSeven^®) = rekombinantes aktiviertes F. VII-Präparat

- Schweine-AHG (F. VIII:C vom Schwein)

Bei sehr schweren Fällen erworbener Hemmkörperhämophilie hat sich das modifizierte Bonn-Malmö-Protokoll bewährt: Immunadsorption + F. VIII-Substitution + Immunglobuline i.v. (beides hochdosiert) + immunsuppressive Therapie

 Infektionsrisiko:

Früher wurden viele Hämophiliepatienten durch F. VIII-Präparate und Bluttransfusionen infiziert mit HBV, HCV und HIV. Das Risiko einer Übertragung pathogener Viren (z.B. HIV, HSV, EBV, CMV, HBV, HCV) soll bei hochgereinigten und virusinaktivierten Faktorenkonzentraten nicht bestehen und ist bei Verwendung rekombinanter Faktorenpräparate ausgeschlossen. Alle Patienten gegen Hepatitis B impfen.

Im Versuchsstadium: Heilung der Hämophilie durch somatische Gentherapie (Transfer des F. VIII- bzw. F. IX-Gens)

VON-WILLEBRAND-JÜRGENS-SYNDROM (vWS) [D68.0]

Ep.: Prävalenz asymptomatischer Fälle 1 %. symptomatischer Fälle 0,1 ‰ und damit häufigste angeborene Gerinnungsstörung. Die Patienten neigen weniger zu spontanen Blutungen als bei Hämophilie. Homozygote Patienten sind selten und zeigen einen schweren Verlauf; gehäufte Assoziation mit Aortenklappenstenose (Heyde-Syndrom).

Ät.: 1. Angeboren:

 vWS Typ 1 (80 %): vWF und F. VIIIC vermindert; Vererbung autosomal dominant

 vWS Typ 2:
- 2A: Große und mittlere Multimere fehlen (10 %)
- 2B: Große Multimere fehlen (5 %)
- 2N: vWF-Defekt mit verminderter Affinität zum Faktor VIII (1 %)
- 2M: Verminderte Interaktion mit Thrombozyten, kein Fehlen der großen Multimere (1 %)
Im Gegensatz zum Typ 2A zeigt beim Typ 2B der defekte vWF eine erhöhte Affinität zum Plättchenglykoproteinrezeptor Ib (GPIb), was zur Thrombozytopenie führt. Vererbung autosomal dominant.

 vWS Typ 3 (3 %): Schweres vWS: vWF fehlt, F. VIIIC ist stark vermindert; Vererbung autosomal rezessiv

2. Erworben: Im Rahmen anderer Grundkrankheiten, z.B. monoklonale Gammopathie, maligne Lymphome, autoimmunologische Erkrankungen, Valproinsäure-Therapie u.a.

Pg.: Der vWF spielt bei der Blutstillung eine entscheidende Rolle: An der Stelle der Gefäßverletzung vermittelt er die Thrombozytenadhäsion _(d.f.)gestörte Thrombozytenadhäsionsfähigkeit durch Mangel an vWF.

Da der vWF gleichzeitig das Trägerprotein für F. VIIIC ist, kommt es auch zu einer verminderten Aktivität von F. VIIIC _(d.f.)gestörte plasmatische Gerinnung.

KL.: Die Mehrzahl der Patienten hat keine oder nur diskrete Blutungssymptome

Kombination von hämophilem und petechialem Blutungstyp; typisch sind Schleimhautblutungen.

Di.: Positive Familienanamnese + Klinik

Blutungszeit (z.B. gemessen als in-vitro-Blutungszeit: PFA-100) durch Thrombozytenfunktionsstörung verlängert (bei Hämophilie normal !).

Von-Willebrand-Diagnostik mit Bestimmung von F. VIII, Ristocetin-Cofaktor, von Willebrand-Antigen, Multimeranalyse zur Subtypisierung des vWS

Verminderter oder funktionell defekter vWF

Sekundär auch F. VIIIC vermindert (bei Typ 1 und 3 stets, bei Typ 2 fakultativ)

Gendiagnostik/Mutationsanalyse (bei phänotypisch unklaren Befunden, zur Identifizierung heterozygoter Träger, Familienberatung)

Th.: Sorgfältige lokale Blutstillung; ASS u.a. Thrombozytenaggregationshemmer sind verboten! Bei leichten Blutungen genügt die Gabe von Desmopressin = DDAVP (Dosierung: Siehe Kap. Hämophilie). Desmopressin ist beim Typ 2B kontraindiziert (Verschlechterung durch Thrombozytenaggregation). Bei größeren Blutungen und zur Prophylaxe vor größeren Eingriffen Substitution mit virusinaktiviertem F. VIII/vWF-Konzentrat.

Anm.: Östrogenpräparate können bei Frauen mit vWS die Synthese des vWF in den Endothelzellen steigern.

DISSEMINIERTE INTRAVASALE GERINNUNG (COAGULATION) = DIC UND VERBRAUCHSKOAGULOPATHIE [D65]

Def: Ausgelöst durch verschiedene Grundkrankheiten kann es zu einer intravasalen Aktivierung des Gerinnungssystems kommen mit Bildung disseminierter Mikrothromben in der Endstrombahn (DIC). Durch den hierbei stattfindenden Verbrauch von Gerinnungsfaktoren und Thrombozyten kann es zu einer hämorrhagischen Diathese kommen (Verbrauchskoagulopathie).

In der Regel kommt es zu einer sekundären Hyperfibrinolyse (mit zusätzlicher Inaktivierung von Fibrinogen und anderen Gerinnungsfaktoren).

PPh:

Ät.: 1. Einschwemmung von Prothrombinaktivatoren in die Blutbahn:

- Geburtshilfliche Komplikationen (Fruchtwasserembolie, vorzeitige Plazentalösung, verhaltener Abort, septischer Abort, NaCl-induzierter Abort u.a.)

- Operationen an thrombokinasereichen Organen (bes. Lunge, Pankreas, Prostata)

Merke: 4-P-Regel der aktivatorreichen Organe: Pulmo, Pankreas, Prostata, Plazenta

- Manifeste Hämolysen (Fehltransfusionen, hämolytische Krisen)

- Schlangengifte

- Zerfallende Tumoren, akute Promyelozytenleukämie

2. Indirekte Aktivierung der Gerinnung über Mediatoren (z.B. Bakterientoxine):

Tierexperimentell führt die zweimalige (bei blockiertem RHS oder graviden Tieren auch einmalige) i.v.-Injektion von Endotoxin gramnegativer Bakterien innerhalb 24 h zu einer Verbrauchskoagulopathie (generalisiertes Sanarelli-Shwartzman-Phänomen). Pathogenetisch ähnliche Krankheitsbilder sind:

„ Sepsis (bevorzugt durch gramnegative Bakterien); Sonderfall:

„ Waterhouse-Friderichsen-Syndrom = fulminante Meningokokkensepsis (Verbrauchskoagulopathie mit Haut-/Schleimhautpurpura und Blutungen, Schock, Nackensteifigkeit, NNR-Blutungen bei Meningokokkensepsis [A39.4] - unbehandelt rasch letal endend!

„ Purpura fulminans:

Akut nach Infekten auftretende Mikrothrombosierung von Hautgefäßen: Symmetrische großflächige Hautblutungen mit zentraler Nekrose und DIC.

3. Kontaktaktivierung des endogenen Gerinnungssystems:

„ Durch körperfremde Oberflächen (extrakorporaler Kreislauf)

„ Durch Störung der Mikrozirkulation im Schock (beim Schock kommt noch hinzu, dass die "clearance function" des RES für gerinnungsaktive Substanzen vermindert ist).

Beachte: Jeder schwere Schock kann zu einer DIC, jede akute DIC kann zum Schock führen!

„ Kasabach-Meritt-Syndrom: Riesenhämangiom, Thrombozytopenie und Blutungen

Verlauf der DIC:

A) Akute DIC

B) Chronische DIC (z.B. bei Malignomen)

Anm: Die bei Tumoren zu beobachtende chronische DIC kann sowohl zu Thrombosen (Stadium der Hyperkoagulabilität) wie auch zu Blutungen führen (dekompensierter Faktorenverbrauch).

3 Phasen der akuten DIC:

1. Prä-DIC-Phase:

Vorhandensein von Risikoerkrankungen, die zu DIC prädisponieren ohne Laborveränderungen im Sinne einer DIC

2. Manifeste DIC:

Typische Laborveränderungen und hämorrhagische Diathese

3. Post-DIC-Phase:

Reaktive Übergerinnbarkeit nach Beseitigung einer manifesten DIC. Normalisierung der DIC-Laborparameter, Fibrinmonomere nicht mehr nachweisbar.

KL.: 1. Anamnese/Klinik der zur DIC prädisponierenden Erkrankung

2. Hämorrhagische Diathese mit oder ohne Blutungssymptomen

Ko.: Schock, akutes Nierenversagen, Schocklunge (ARDS)

DD:

	DIC	DIC plus sek. Fibrinolyse	Primäre Hyperfibrinolyse
Thrombozyten	erniedrigt		Normal
aPTT-Zeit	erhöht		erhöht
Quick-Wert	erniedrigt		Normal / erniedrigt
AT	erniedrigt		Normal
Fibrinogen	erniedrigt		erniedrigt
Fibrinmonomere	Positiv		Negativ
Fibrin(ogen)-Spaltprodukte: D-Dimer	Negativ	Positiv	Positiv

Merke: Unter dem Einfluss von Thrombin wird Fibrinogen durch Abspaltung der Fibrinopeptide A (FPA) in Fibrinmonomere überführt. Der Nachweis von Fibrinmonomeren bzw. FPA beweist die intravasale Gerinnung.

Der Nachweis von Fibrin-Fibrinogen-Spaltprodukten (D-Dimer) beweist die reaktive Hyperfibrinolyse.

Den Schweregrad einer DIC misst man am Ausmaß des Absinkens von Fibrinogen, AT und Thrombozyten ("Verbrauchs"koagulopathie).

Anm.: Bei einer primären Hyperfibrinolyse (selten, z.B. bei Prostatakarzinom) sind Thrombozytenzahl und AT-Spiegel normal, Fibrinmonomere sind nicht nachweisbar. Blutgerinnsel lösen sich nach einiger Zeit spontan auf.

Di.: 1. Bei entsprechenden Grundkrankheiten, die mit DIC einhergehen können, dran denken und kontrollierende gerinnungsanalytische Untersuchungen durchführen.

2. Lab: bei akuter manifester DIC:

 Thrombozytopenie (empfindlichster Parameter !)

 Fibrinogen und AT erniedrigt

Beachte: Fibrinogen ist normalerweise in der Schwangerschaft, bei Infektionen und Tumoren erhöht ((d.f.) hohe BSG), so dass bereits Normalwerte pathologisch sein können!

 Nachweis von Fibrinmonomeren

 Nachweis von Fibrin-Fibrinogen-Spaltprodukten: D-Dimer, bei sekundärer Hyperfibrinolyse

 Quick-Wert erniedrigt, aPTT erhöht

Th.: A) Kausale Behandlung der auslösenden Grundkrankheit (am wichtigsten !)

B) Symptomatische Behandlung: in Abhängigkeit vom Stadium der DIC:

1. Prä-DIC-Phase:

Heparin: Prophylaxe einer DIC und thromboembolischer Komplikationen

Dos: 500 IE/h i.v.; bei Blutungsneigung nur 200 IE/h i.v.

2. Manifeste DIC:

 Gefrorenes Frischplasma (GFP) (fresh frozen plasma = FFP) = gerinnungsaktives Frischplasma (GAP): Am wichtigsten

Dos: 6 x 250 ml/d. Bei schweren Blutungen nach jeweils 2 Ery-Konzentraten 1 Einheit FFP

 AT-Konzentrat (Synonym: AT III):

Dos: AT-Aktivität auf ≥ 80 % der Norm einstellen.

 Thrombozytenkonzentrate bei Blutungskomplikationen und bei Absinken der Thrombozyten < 20.000/µl und Blutungen

 Fibrinogen: Substitution nur bei Fibrinogenwerten < 1 g/l trotz Gabe von GFP und Blutung

 PPSB ist nur indiziert, wenn die Thromboplastinzeit trotz Gabe von GFP < 20 % bleibt. Vorher muss die AT-Aktivität normalisiert sein.

 Kein Heparin !

3. Post-DIC-Phase:

 Heparin: Zur Unterdrückung der reaktiven Hyperkoagulabilität (Gefahr thromboembolischer Komplikationen)

Dos: Unter Beachtung von KI wird eine Vollheparinisierung empfohlen unter Kontrolle der aPTT (die auf das 1,5 - 2fache der Norm eingestellt wird).

Beachte: Da die sekundäre Hyperfibrinolyse wichtig ist, um die multiplen Fibrinthromben aufzulösen (drohendes Nierenversagen !), sind Antifibrinolytika i.d.R. kontraindiziert !

Ausnahme: Bei Überwiegen der sekundären Hyperfibrinolyse und Blutung ev. Gabe von Aprotinin (Trasylol^®), nicht jedoch synthetische Antifibrinolytika.

C) Behandlung von Komplikationen:

z.B. bei akutem Nierenversagen: Dialyse, Therapie eines ARDS (siehe dort)

Prg: Abhängig von

1. auslösender Grundkrankheit

2. Überwinden von Komplikationen (hämorrhagischer Schock, Nierenversagen)

Pro: Bei allen Erkrankungen, die das Risiko einer DIC beinhalten (s.o.), sollte eine prophylaktische Heparingabe erfolgen!

THROMBOZYTOPENIEN [D69.6]

Vo.: Thrombozytopenien sind die häufigste Ursache hämorrhagischer Diathesen.

PPh: Normale Lebensdauer der zirkulierenden Thrombozyten: 9 - 10 Tage, biologische Halbwertzeit bei Abwesenheit von Antikörpern: ca. 4 Tage. Die Thrombozytopoese kann bei Gesunden im Bedarfsfall bis zum 5fachen der Norm gesteigert werden. 2/3 der Thrombozyten zirkulieren im Blut, 1/3 wird reversibel in der Milz gespeichert und kann bei Bedarf dem Kreislauf zur Verfügung gestellt werden.

Ät.: I. Thrombozytopenien durch Bildungsstörung im Knochenmark:

a) Verminderte Thrombozytopoese = Aplastische Störung

Knochenmark: Megakaryozytenzahl vermindert

Urs: 1. Kongenital: z.B. Fanconi-Anämie

2. Erworben:

 Knochenmarkschädigung

- Medikamente (z.B. Zytostatika und Immunsuppressiva)[D69.5]

- Chemikalien (z.B. Benzol)

- Strahlen

- Infektionen (z.B. HIV-Infektion)

- Autoantikörper gegen Megakaryozyten (bei manchen Fällen von Immunthrombozytopenie)

 Knochenmarkinfiltration: Leukämien, Karzinome, maligne Lymphome

 Osteomyelosklerose

b) Reifungsstörung der Megakaryozyten

Knochenmark: Megakaryozyten normal oder erhöht, ineffektive Thrombo-, Erythro- und Granulopoese mit Megaloblasten, Riesenstäben u.a.

Urs: Mangel an Vitamin B12 oder Folsäure (Einzelheiten s. Kap. Megaloblastäre Anämien)

II. Thrombozytopenien durch gesteigerten peripheren Umsatz:

Knochenmark: Megakaryozytenzahl vermehrt

Eine Thrombozytopenie wird hierbei manifest, wenn der erhöhte periphere Plättchenverbrauch durch eine gesteigerte Thrombozytenbildung nicht mehr kompensiert werden kann. Die Thrombozytenhalbwertzeit kann dabei auf wenige Stunden vermindert sein und die Plättchenumsatzrate bis zum 5fachen der Norm ansteigen.

1. Thrombozytopenien bei gesteigerter Thrombinaktivität:

 Durch disseminierte intravasale Gerinnung (DIC)

 Durch extrazelluläre Freisetzung von Proteasen aus Leukozyten und Makrophagen

a) Bei infektiösen Prozessen

b) Bei malignen Erkrankungen

2. Immunthrombozytopenien: [D69.5]

a) Durch Autoantikörper gegen Thrombozyten:

 Akute Immunthrombozytopenien:

- Akute postinfektiöse Immunthrombozytopenie

Bevorzugt Kinder, w : m = 1 : 1

Meist gehen der Erkrankung respiratorische oder gastrointestinale Virusinfekte voraus; gel. Vorkommen bei EBV-/CMV-/HIV-Infektion

Die akute ITP hat einen selbstlimitierenden Krankheitsverlauf und bedarf oft keiner Therapie. Verbot von ASS! Ev. Gabe von 7S-Immunglobulinen.

Die Prognose der akuten ITP bei Kindern ist sehr gut: In 90 % tritt nach 2 - 6 Wochen Spontanremission ein.

- Medikamentös induzierte Immunthrombozytopenien [D69.5]:

z.B. durch Cotrimoxazol, Chinidin, Chinin u.a.

Da die meisten Medikamente eine Immunthrombozytopenie induzieren können, sollten bei Verdacht möglichst alle Medikamente abgesetzt werden!

- Heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT)[D69.5]: Siehe unter Heparin

 Sekundäre Immunthrombozytopenien bei bekannten Grundkrankheiten, z.B.

- Systemischer Lupus erythematodes (SLE), Antiphospholipid-Syndrom

- Maligne Lymphome

- HIV-Infektion

 Chronische idiopathische thrombozytopenische Purpura = ITP = M. Werlhof (siehe dort)

b) Durch Alloantikörper gegen Thrombozyten:

- Posttransfusionsthrombozytopenie [D69.5] = Posttransfusionspurpura (PTP):
Vo.: Rel. selten, meist sind Frauen > 50 J. betroffen. In 85 % d.F. Folge einer vorausgegangen Sensibilisierung (Transfusionen, Schwangerschaft) gegen das Plättchen-Antigen 1 = Human Platelet Antigen 1 (HPA 1). In 15 % d.F. sind andere Antigene betroffen wie HPA-1b, -3a und –3b (sie liegen alle auf dem Glykoprotein IIb/IIIa). Das Besondere an der PTP ist, dass auch die eigenen Thrombozyten, die das relevante Antigen nicht tragen, in Mitleidenschaft gezogen werden. Auch transfundierte Fremdthrombozyten werden unabhängig vom HPA-Typ zerstört, es treten häufig febrile nicht-hämolytische Transfusionsreaktionen auf.

- Passive Alloimmunthrombozytopenie: Selten nach Transfusion von HPA-Ak-haltigem Plasma. Im Gegensatz zur PTP kommt es unmittelbar nach der Transfusion zur Ausbildung einer Thrombozytopenie, die sich im Laufe einer Woche zurückbildet. Donoren sind i.d.R. Frauen mit Schwangerschaften in der Anamnese. Die AK-Spezifitäten sind identisch mit denen bei NAIT.

- Neonatale Alloimmunthrombozytopenie (NAIT): Bei feto-maternaler Inkompatibilität

Urs: 0,2 % aller Neugeborenen; feto-maternale Inkompatibilität thrombozytärer Antigene

In der kaukasischen Bevölkerung werden ca. 85 % der NAIT-Fälle durch HPA 1a-AK hervorgerufen (die Mutter ist HPA-1b homozygot), an zweiter Stelle folgen AK gegen HPA-5b, die anderen Antigene sind selten betroffen.
Intrakranielle Blutungen treten in 20 – 30 % aller Fälle auf, dabei zur Hälfte bereits intrauterin.
Di.: Nachweis thrombozytärer IgG-Ak im Serum der Mutter (Einzelheiten siehe Pädiatriebücher)

3. Thrombozytopenien anderer Genese:

 Hypersplenismus (Pooling der Blutzellen in einer vergrößerten Milz)

 Künstliche Herzklappen (mechanische Schädigung)

 Extrakorporale Zirkulation (Oberflächenkontakt)

 HUS = Hämolytisch-urämisches Syndrom:

(Synonym: Gasser-Syndrom) [D 59.3]

Def: Durch EHEC-Infektion oder nicht-infektiöse Ursachen ausgelöstes Krankheitsbild:

„ Komplettes enteropathisches HUS:

-     Mikroangiopathische hämolytische Anämie (mit Fragmentozyten = Schistozyten) und

-     Thrombopenie und

-     Nierenversagen

„ Inkomplettes enteropathisches HUS:

Nur zwei der oben genannten Krankheitszeichen

„ Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) = Moschcowitz-Syndrom:

-     Komplettes oder inkomplettes HUS und

-     Zerebrale Symptome (z.B. Krampfanfälle)

Ät.: 1. HUS bei Infektionen:

•      Meist enteropathisches HUS, verursacht durch enterohämorrhagische Escherichia coli (EHEC) = Shigatoxin-bildende E. coli, am häufigsten der Serogruppe O 157. Inzidenz 1/100.000/Jahr, bes. Kleinkinder

Di.: Klinik (Diarrhö, oft blutig, Bauchkrämpfe) + Infektnachweis (Erregerisolierung aus Stuhl oder AK-Nachweis) Shigatoxin-Nachweis.

•      Selten nichtenteropathisches HUS, verursacht durch neuraminidasebildende Pneumokokken.

2. TTP: Mangel an von-Willebrand-Faktor spaltender Protease (= ADAMTS-13); angeboren (familiäre TTP) oder erworben durch ADAMTS-13-Antikörper.

3. Nicht-infektiöse Ursachen sind rel. selten, z.B.:

-     Medikamente: z.B. Ticlopidin, Clopidogrel, Chinin, Mitomycin C, Ciclosporin A, Pentostatin u.a.

-     Spätschwangerschaft (HELLP-Syndrom " siehe dort).

-     Familiäres HUS mit Komplementaktivierung (Faktor H-Störung)

Th.:  Keine Antibiotika, keine Motilitätshemmer bei EHEC-Infektion

 Symptomatische/supportive Therapie (Flüssigkeits- und Elektrolytbilanzierung/-substituion; ev. Dialyse u.a.; keine Thrombozytengabe)

 Bei TTP: Plasmapherese

III. Kombinierte Bildungs- und Abbaustörungen:

z.B. bei alkoholtoxischer Leberzirrhose mit gesteigerter lienaler Plättchensequestration + verminderter Plättchenbildung im Knochenmark

KL.: Reine thrombozytopenisch (oder vaskulär) bedingte Hämostasestörungen zeigen einen petechialen Blutungstyp.

Lab: Thrombozytenzahl < 140.000/µl.

Die Blutungszeit (normal bis 6 Minuten) ist verlängert bei thrombozytär und manchen vaskulär bedingten hämorrhagischen Diathesen.

Merke: In der Regel besteht keine Blutungsgefahr, solange die Zahl funktionstüchtiger Thrombozyten > 30.000/µl liegt und die plasmatische Gerinnung und Gefäßfunktion intakt sind.

DD: Pseudothrombozytopenien:

1. Aggregat- bzw. Agglutinatbildung

a) Bedingt durch die Technik der Blutentnahme

b) Durch EDTA-abhängige Agglutinine

c) Durch Kälteagglutinine

2. Satelliten- (Rosetten-)Bildung zwischen Leukozyten und Thrombozyten

3. Vorhandensein von Riesenplättchen

a) Auf hereditärer Basis

b) Erworben bei Immunthrombozytopenien, Kortisonbehandlung, myeloproliferativen oder myelodysplastischen Syndromen

Merke: Sind die Thrombozytenzahlen bei der routinemäßigen Bestimmung in EDTA-Blut extrem niedrig, ohne dass Symptome einer hämorrhagischen Diathese vorliegen, kann eine EDTA-induzierte Pseudothrombozytopenie vorliegen. Diagnose: Normale Thrombozytenzahl im Zitratblut. Im Blutausstrich: Thrombozytenverklumpung. Außerdem normale Blutungszeit.

Diagnostisches Vorgehen bei Thrombozytopenien:

1. Anamnese:

- Akuter oder chronisch rezidivierender Verlauf?

- Familienanamnese

- Vorausgegangene Infekte?

- Medikamentenanamnese

2. Suche nach kausalen Erkrankungen:

 Für Bildungsstörungen: Karzinome, Leukämien, Osteomyelosklerose, maligne Lymphome u.a.

 Für Reifungsstörungen: Vitamin B12- oder Folsäuremangel

 Für gesteigerten Thrombozytenumsatz, z.B.

Verbrauchskoagulopathie (DIC), Medikamentenanamnese, SLE, HIV-Infektion, maligne Lymphome u.a.

3. Suche nach Auto- bzw. Allo-Ak gegen Thrombozyten bei Verdacht auf Immunthrombozytopenie

4. Knochenmarkuntersuchung:

 Megakaryozytenzahl vermindert: Bildungsstörung

 Megakaryozytenzahl vermehrt:

- Umsatzstörung (vermehrter Abbau) oder

- Reifungsstörung (Vitamin B12- oder Folsäuremangel)

Th.: a) Kausal:

Weglassen verdächtiger Medikamente bei medikamentös induzierter Thrombozytopenie, z.B. Weglassen aller heparinhaltigen Medikamente bei HIT II und Wechsel auf andere Antithrombotika, z.B. Lepirudin (Refludan^®) oder Desirudin (Revasc^®); Behandlung einer ursächlichen Erkrankung

b) Symptomatisch:

Thrombozytensubstitution: 2 Arten von Thrombozytenkonzentraten:

 Mehrspenderkonzentrat: Gepooltes Thrombozytenkonzentrat: Hergestellt aus frischen Vollblutkonserven mehrerer Spender.

 Einzelspenderkonzentrat: Hergestellt durch Thrombozytapherese (mittels Zellseparator) von einem Spender.

Vorteil: Kleinstes Infektionsrisiko, Beschränkung auf HLA-Antigene nur eines Spenders, Möglichkeit der Auswahl eines HLA-kompatiblen Spenders bei Alloimmunisierung des Empfängers nach mehreren Transfusionen.

Ind: - Therapeutische Substitution: Bei thrombozytopenisch bedingten Blutungen. Bei Majorblutungen (= klinisch bedrohliche Blutungen) sowie vor chirurgischen Eingriffen wird eine Thrombozytenzahl > 50.000/µl angestrebt, bei Minorblutungen > 20.000/µl.

- Prophylaktische Substitution: Bei intermittierender Bildungsstörung (z.B. durch Zytostatikatherapie). Eine Substitution wird empfohlen bei Absinken der Thrombozyten < 10.000 - 20.000/µl. Bei chronischen Bildungsstörungen (z.B. myelodysplastisches Syndrom) und gesteigertem Umsatz (z.B. M. Werlhof) wird im Regelfall auf prophylaktische Substitution verzichtet.

KI: HIT II

NW:  Infektionsrisiko (Hepatitisviren, HIV, Herpesviren u.a.)

 Alloimmunisierung durch Kontaminierung mit Leukozyten (_(d.f.) Verwendung von Leukozytenfiltern !)

 Immunisierung gegen Rhesusantigen D (_(d.f.) ev. Anti-D-Prophylaxe)

 Bei Patienten nach allogener Knochenmarktransplantation Risiko der Graft-versus-host-Krankheit durch übertragene Spenderlymphozyten (_(d.f.) vorherige Bestrahlung aller Blutprodukte mit 15 - 30 Gy).

 Allergische Transfusionsreaktionen: Von Urtikaria bis Anaphylaxie

 Posttransfusionspurpura: Betrifft meist vortransfundierte Patienten und Frauen nach früheren Schwangerschaften. 5 - 10 Tage nach Transfusion Thrombozytenabfall mit ev. Blutungen.

Urs: Präformierte Antikörper gegen das thrombozytäre Antigen PlA1.

Th.: Hochdosiert Immunglobuline i.v. (Blockierung der Fc-Rezeptoren der Thrombozyten)

Ursachen für einen ausbleibenden Thrombozytenanstieg nach Thrombozytensubstitution:

a) Klinische Faktoren:

Splenomegalie, Fieber, Infektionen, Sepsis, akute Blutungen, Verbrauchskoagulopathie, Knochenmarktransplantation, Amphotericin B-Gabe

b) Immunologische Faktoren:

Ungefähr ein Drittel aller Patienten ist refraktär aufgrund immunologischer Faktoren:

- An erster Stelle sind hier Allo-AK gegen HLA-Merkmale der Klasse I zu nennen, seltener Allo-AK gegen plättchenspezifische Antigene (HPA-Merkmale)

- Sehr selten ABO-Inkompatibilität

Zur Stimulation der Proliferation und Ausreifung von Megakaryozyten: Thrombopoetin u.a. Thrombopoetin-Rezeptor stimulierende Substanzen (in klinischer Erprobung).

CHRONISCHE IDIOPATHISCHE THROMBOZYTOPENISCHE PURPURA (ITP), M. WERLHOF [D69.3]

Def: 1. Isolierte Thrombozytopenie ohne erkennbare Ursache (Ausschlussdiagnose)

2. Plättchenüberlebenszeit verkürzt, oft auf Stunden (⁵¹Cr- oder ¹¹¹In-markierte Thrombozyten)

3. Autoimmunpathogenese: Nachweis von freien und plättchenassoziierten IgG-Antikörpern (PA IgG) in über 80 % d.F. Diese Autoantikörper richten sich gegen Adhäsionsmoleküle der Thrombozytenmembran (Gp IIb / IIIa u.a.).

4. Reaktiv gesteigerte Megakaryozytopoese im Knochenmark

5. Die nicht wesentlich vergrößerte Milz ist Hauptbildungsort der Autoantikörper und Hauptabbauort der Thrombozyten (RHS)

6. Erkrankung > 6 Monate; bevorzugt Erwachsene, w : m = 3 : 1
Anm.: Eine Helicobacter pylori-Gastritis scheint bei einem Teil der Patienten pathogenetisch eine Rolle zu spielen.

Ep.: Inzidenz: Ca. 2/100.000/J.

KL.: Zu Blutungserscheinungen (z.B. Petechien, Epistaxis, Menorrhagien) kommt es bei funktionstüchtigen Thrombozyten meist erst bei Werten < 30.000/µl. Lymphknotenschwellungen oder Splenomegalie gehören nicht zu den Symptomen einer ITP, sondern sprechen gegen diese Diagnose!

DD:  EDTA-induzierte Pseudothrombozytopenie u.a.

 Sekundäre Immunthrombozytopenien, z.B. bei SLE, malignen Lymphomen, HIV Infektion

 Medikamentös induzierte Immunthrombozytopenien (Medikamentenanamnese !)

 Evans-Syndrom = Autoimmunhämolytische Anämie + Immunthrombozytopenie

Di.: 1. Ausschluss einer Thrombozytopenie anderer Ursache (Ausschlussdiagnose !)

2. Plättchenüberlebenszeit stark verkürzt

3. Riesenthrombozyten im Blutausstrich, im Knochenmark gesteigerte Megakaryozytopoese

4. - Nachweis von Thrombozyten-IgG (hochsensitiv, aber unspezifisch).

- Nachweis GP-spezifischer AK gegen die einzelnen Glykoproteine (GP), z.B. GP IIb/IIIa = Fibrinogenrezeptor CD41, GP Ib/IX = vWF-Rezeptor CD42b, GP Ia/IIa

- GP-spezifische AK sind nicht ITP-spezifisch, sondern kommen auch bei sekundären Autoimmunthrombozytopenien vor (z.B. bei SLE oder malignen Lymphomen).

Th.: 1. Bei positivem HP-Befund probatorische HP-Eradikation (siehe Kap. HP-Gastritis); führt bei 1/3 der Patienten zu einem Anstieg der Thrombozyten.

2. Abwarten, solange Thrombozyten > 30.000/µl und keine Blutungen bestehen.

3. Kortikosteroide:

Ind.: Chronische ITP mit Thrombozyten < 30.000/µl u./o. Blutungen.

Dos.: z.B. Prednison; Initial 2 mg/kg KG (oder Dexamethason 40 mg/d über 4 Tage); nach Eintritt einer Remission ausschleichende Dosierung über 2 - 3 Monate. Bei Erfolglosigkeit ev. hochdosierte i.v.-Stoßtherapie.

4. Eltrombopag: Stimulation der Thrombozytenbildung über Aktivierung des Thrombopoietin-Rezeptors. Erhöht die Thrombozytenzahl bei ca. 80 % der Patienten.

5. Immunglobuline: Mittel der Wahl bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko präoperativ und präpartal

Wi.: Vorübergehende RHS-Blockade

Dos: 0,8 - 1,0 g/kg KG als Infusion über 6 h an 2 Tagen (d.h. 2 Dosen)

6. Bei schwerer Blutung: Glukokortikosteroide hochdosiert i.v. + 7 S-Immunglobuline + Thrombozytensubstitution

7. Splenektomie: Ind: Chronische ITP, die mindestens 6 Monate unter Behandlung ist; fehlendes Ansprechen auf Kortikosteroide nach 4 - 6 Wochen und Blutungen

In 80 % d.F. Besserung des Krankheitsbildes.

Vorher durch ⁵¹Cr-markierte Thrombozyten den Ort des Thrombozytenabbaus ermitteln: Bei vorwiegendem Milzabbau der Thrombozyten ist der Erfolg der Splenektomie hoch (90 %).

Präoperativ müssen die Thrombozytenzahlen angehoben werden durch Kortikosteroide und intravenöse Hochdosis-Immunglobulingabe.

Ko. nach Splenektomie: Siehe Kap. Milz

8. Immunsuppressiva: Reservemittel bei Unwirksamkeit von Kortikosteroiden.
CD-20-Antikörper (Rituximab) führt bei einem Teil der Patienten zur Besserung.

Symptomatisch:

Plättchentransfusionen werden - außer bei schweren Blutungen - meist nicht gegeben aus 2 Gründen:
- Die Auto-Ak verkürzen auch die Überlebenszeit übertragener Plättchen.
- Wiederholte Transfusionen führen zur Bildung von Iso-Ak gegen Thrombozyten.

Prg: Unter optimaler Therapie ist die Prognose der chronischen ITP rel. günstig. Letalität 4 %, häufigste Todesursache: Intrazerebrale Blutungen.

Anm.: Neugeborene von Müttern mit chronischer ITP haben kein wesentlich erhöhtes Risiko hinsichtlich Morbidität und Mortalität; es kann jedoch infolge diaplazentarer Übertragung der IgG-Ak zu temporärer Thrombozytopenie kommen.

FUNKTIONSSTÖRUNGEN DER THROMBOZYTEN (THROMBOZYTOPATHIEN) [D69.1]

A) Angeborene Thrombozytopathien (seltene autosomal vererbbare Erkrankungen)

Diagnose	Beispiele	Plättchendefekt
Aggregationsstörung	Thrombasthenie Glanzmann-Naegeli, ADP-Rezeptordefekt	Rezeptordefekt von GP IIb/IIIa (Riesenplättchen) mit fehlender Bindung zu Fibrinogen bzw. Defekt des ADP-Rezeptors
Adhäsionsdefekt	Bernard-Soulier-Syndrom	Rezeptordefekt von GP Ib-IX-V (Riesenplättchen) mit fehlender Adhäsion zum vVWF
Sekretionsdefekt (storage-pool disease)	a-Granula: gray-platelet syndrome; d-Granula: Hermansky-Pudlak-Syndrom mit okulokutanem Albinismus, Wiskott-Aldrich-Syndrom, Chediak-Higashi-Syndrom	Mangelnde oder fehlende Freisetzung verschiedener Speichergranula
Störung der Freisetzungsreaktion	Aspirin-like defect, Cyclooxygenasedefekt, Thromboxan-Synthetase-Defekt	Defekt des Eicosanoidstoffwechsels (Prostaglandine, Prostacycline, Thromboxane, Leukotriene)

May-Hegglin-Syndrom: Unklare Ursache

KL.: Thrombozytopenie, Riesenplättchen, Leukozyteneinschlusskörperchen

B) Erworbene Thrombozytopathien (WICHTIG !):

1. Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern: Azetylsalizylsäure (ASS), Ticlopidin, Clopidogrel, GP-IIb/IIIa-Antagonisten

2. Durch Überzug der Plättchenoberfläche mit monoklonalem IgA oder IgM (Plasmozytom, M. Waldenström).

3. Dextran (Hemmung der Thrombozytenaggregation und Verminderung der Aktivität von F. VIII)

4. Funktionell gestörte Thrombozyten durch Urämiegifte

5. Funktionell minderwertige Thrombozyten bei essenzieller Thrombozythämie und Polycythaemia vera

KL.: Spontanblutungen werden meist nicht beobachtet, Blutstillungsprobleme treten nach Verletzungen oder Operationen auf.

Di.: Verlängerte Blutungszeit bei normaler Thrombozytenzahl (bei reiner Thrombozytopathie)

Th.: erworbener Thrombozytopathien:

a) Kausal: Therapie einer kausalen Erkrankung, Weglassen von Thrombozytenaggregationshemmern! Nach Weglassen von ASS besteht die Blutungsneigung noch 4 - 5 Tage (= T50 der Thrombozyten). In Notsituationen können ASS-bedingte Thrombozytopathien mit Desmopressin (Minirin^® parenteral) behandelt werden, wodurch sich die Blutungszeit normalisieren kann.

b) Symptomatisch: Sorgfältige Blutstillung

VASKULÄRE HÄMORRHAGISCHE DIATHESEN

Bei vaskulär bedingten hämorrhagischen Diathesen (die relativ selten zu ernsten Blutungen führen), sind die Thrombozyten und Plasmafaktoren der Gerinnung normal. Die Blutungszeit kann fakultativ verlängert sein und die verminderte Kapillarresistenz zeigt sich im positiven Kapillarresistenztest = Rumpel-Leede-Test: Nach 5 Min. venöser Stauung mit der Blutdruckmanschette (20 mm Hg unter systolischem Blutdruck) treten im positiven Fall punktförmige Blutungen am Unterarm auf. Der Kapillarresistenztest (Rumpel-Leede-Test) fällt pathologisch aus bei Angiopathien, Thrombozytopenien und Thrombozytopathien.

Hautblutungen: Typisch sind Petechien und hämorrhagische Maculae an distalen Unterschenkelstreckseiten + Gesäß

A) Hereditäre Vaskulopathien:

 Hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie = HHT (Morbus Rendu-Osler-Weber): [I78.0]

Autosomal-dominant erblich, variable Penetranz, Häufigkeit 1 : 2.000 bis 1 : 40.000

Mutationen von Endoglin (HHT1) oder Aktivin-Rezeptor-ähnlicher Kinase = ALK1 (HHT2).

Kl.: Punktförmige Teleangiektasien am Übergang der Arteriolen und Venolen, bes. an Lippen, Zunge, Nasenschleimhaut. Rezidivierende Nasen- und Magen-/Darmblutungen, ev. arterio-venöse Malformationen in Lunge (ev. Hämoptoe) und Gehirn; gel. auch Leberhämangiome. Im Gegensatz zu Petechien verschwindet die rote Farbe der Teleangiektasien unter dem Druck eines durchsichtigen Spatels.

 Ehlers-Danlos-Syndrom [Q79.6]:

Autosomal dominant vererbte Kollagenstörung mit übermäßiger Dehnbarkeit der Haut.

 Purpura simplex hereditaria [D69.2]:

Teils erbliche, bevorzugt Frauen betreffende, relativ harmlose Purpura; prämenstruell können schmerzhafte Suffusionen auftreten ("Teufelsflecke")

B) Erworbene Vaskulopathien: z.B.

 Vaskuläre Purpura [D69.0]bei Langzeitbehandlung mit Kortikosteroiden und Cushing-Syndrom

 Vitamin C-Mangel [E54]: Bei Säuglingen Möller-Barlow-Erkrankung, bei Erwachsenen Skorbut

(Vitamin C-Mangel _(d.f.) Kollagensynthesestörung _(d.f.) erhöhte Kapillarfragilität)

 Paroxysmales Hand- und Fingerhämatom [I87.8]: Spontan auftretende, schmerzhafte subkutane Fingerhämatome infolge Ruptur kleiner Venen, meist junge Frauen; Ursache unbekannt, Spontanheilung.

 Purpura senilis [D69.2]: Auf atrophischer Altershaut auftretende kleinflächige Hautblutungen (Ekchymosen) im Gesicht, an Handrücken, Unterarmen und Beinen; als Residuen können braun pigmentierte Hautareale verbleiben.

 Purpura Schoenlein-Henoch: [D69.0] Siehe Kap. Vaskulitiden