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CHRONISCH ENTZÜNDLICHE DARMERKRANKUNGEN (CED)

Internet-Infos: www.kompetenznetz-ced.de; www.dccv.de

Syn: (englisch) Inflammatory bowel disease (IBD)

Def: Chronisch entzündliche Darmerkrankungen: M. Crohn (MC) und Colitis ulcerosa (CU).

Ep.: Inzidenz: Colitis ulcerosa ca. 4/100.000/J - Morbus Crohn ca. 3/100.000/J

Häufigkeitsgipfel zwischen 20. - 40. Lebensjahr,

Familiäre Häufung, insbes. bei M. Crohn (Mutation des NOD2- = CARD15-Gens in 50 %). Menschen mit einer Mutation des DLG5- oder des OCTN1-Gens haben ebenfalls ein erhöhtes Risiko, eine CED zu bekommen. Bei Patienten mit M. Crohn und Colonbefall fehlt eine Genkopie des beta-Defensin-2.

Weiße Bevölkerungsgruppen (bes. Juden) erkranken 4 x häufiger an Colitis ulcerosa als Schwarze. Raucher erkranken seltener an Colitis ulcerosa, jedoch häufiger an M. Crohn.

Ät.: Unbekannt

Pg.: Autoimmunerkrankung? Störung der Immunregulation auf dem Boden einer genetischen Disposition? Auslösung durch Infektionen?

3 pathogenetische Phasen:

1. Unbekannte Auslöser aktivieren lymphatische Zellen der Darmwand (bei M. Crohn vorwiegend TH1-Lymphozyten, bei Colitis ulcerosa vorwiegend TH2-Lymphozyten)

2. Bildung von Entzündungsmediatoren

3. Ausbildung lokaler Gewebsschädigungen mit Erosionen, Nekrosen, Ulzerationen

ENTEROCOLITIS REGIONALIS

MORBUS CROHN [K50.9]

Def: Diskontinuierlich segmental auftretende Entzündung auch der tiefen Wandschichten des gesamten Gastrointestinaltraktes mit häufigster Lokalisation im terminalen Ileum und proximalen Kolon.

Ep./Ät./Pg.: Siehe oben

Genetik: 50 % der Crohn-Patienten haben Mutationen des NOD2=CARD15-Gens auf Chromosom 16. Hauptmutationen sind R702W, G908R und 1007fs. Heterozygote Patienten haben ein 2,5faches Risiko für M. Crohn, bei 2 Mutationen ist das Risiko 40fach, bei Homozygotie bis 100fach erhöht. 

Pat: Lok: Obwohl die Erkrankung an jeder Stelle des Verdauungstraktes vom Mund bis zum Anus vorkommen kann, überwiegt die Lokalisation im terminalen Ileum und Kolon: Ileum isoliert 30 %, Kolon isoliert 25 %, Befall von Ileum + Kolon 45 %.

Makroskopisch: Transmurale Entzündung aller Wandabschnitte der segmental betroffenen Darmabschnitte, ödematöse und fibrotische Verdickung der Darmwand mit Ausbildung segmentaler Stenosen, Pflastersteinrelief, „Gänsehautaspekt“ durch lymphofollikuläre Hyperplasie

Hi.: Epitheloidzellgranulome und mehrkernige Riesenzellen (40 % d.F.). Hyperplasie der zugehörigen Lymphknoten (70 % d.F.), Lymphangiektasie, aphthenähnliche Geschwüre der Schleimhaut mit Fissuren und Fistelbildung.

KL.: 1. Abdominalschmerzen und Durchfälle (meist ohne Blut), Flatulenz

2. Symptome wie bei Appendicitis:

- Kolikartige Schmerzen im rechten Unterbauch

- Ev. druckschmerzhafte Resistenz tastbar

- Leichte Temperaturen

Die Schmerzen sind häufig im rechten Unterbauch, können aber auch weiter kranial lokalisiert sein (Befall höherer Darmabschnitte).

Vorsicht mit der Verlegenheitsdiagnose chronische Appendicitis!

Ko.: 1. Extraintestinale Symptome:

Haut: Zinkmangeldermatosen (Akrodermatitis enteropathica), Aphthen, Erythema nodosum, Pyoderma gangraenosum u.a.

Augen (7 %): Episkleritis, Iritis, Uveitis, Keratitis u.a.

Gelenke (20 %): Arthritis (ca. 25 %), ankylosierende Spondylitis, meist HLA-B27 positiv (15 %)

Leber: PSC (primär sklerosierende Cholangitis) seltener als bei C. ulcerosa

2. Fisteln (40 %) und anorektale Abszesse (25 %)

DD: Darmfisteln: M. Crohn, Divertikulitis, Tuberkulose

Merke: Analfisteln sind in 40 % d.F. erstes Symptom eines M. Crohn und sollten daher stets eine Diagnostik auf M. Crohn nach sich ziehen!

3. Wachstumsstörungen im Kindesalter

4. Malabsorptionssyndrom mit Gewichtsverlust

Bei ausgedehntem Ileumbefall sowie nach Ileumresektion ev. Vitamin B12-Mangel mit megaloblastärer Anämie (Vitamin B12 i.S. erniedrigt) und ev. Gallensäuren-Verlustsyndrom mit chologener Diarrhö (d.f.) erhöhtes Risiko für Cholesterin-Gallensteine und Oxalat-Nierensteine

1 x/Jahr Kontrolle von Vitamin B12, Folsäure, Eisen u.a.

5. Darmstenosen mit (Sub-)Ileus, selten Perforation

6. NW der Kortikosteroidtherapie (Osteoporose u.a.)

7. Spätkomplikationen: Selten Amyloidose; das Risiko für kolorektale Karzinome ist kleiner als bei Colitis ulcerosa; Risiko erhöht bei starkem Kolonbefall und in lange bestehenden Fisteln.

Verlauf: Schubweise mit einer Rezidivhäufigkeit von 30 % nach 1 J. und 40 % nach 2 J. Ein chronisch-aktiver Verlauf liegt vor bei Persistenz der Krankheitssymptome > 6 Monate.

Zur Beurteilung des Krankheitsverlaufes eignen sich Aktivitätsindizes, die sich aus klinischen und laborchemischen Faktoren zusammensetzen, z.B. CDAI = Crohn's Disease Activity Index (USA) oder SAI = Severity Activity Index (Europa); Bezug z.B. über Falk-Foundation/Freiburg.

DD: Darm-Tbc, Yersiniose; weitere DD siehe Kap. Colitis ulcerosa

Di.: 1. Anamnese + Klinik

2.1 Kolo-Ileoskopie + Biopsien: Im Gegensatz zur Colitis ulcerosa, die meist kontinuierlich oralwärts fortschreitet, zeigt der M. Crohn einen segmentalen diskontinuierlichen Befall ("skip lesions“) mit zwischengeschalteten unveränderten Darmstücken. Aphthoide Läsionen, scharf begrenzte landkartenartige Ulzera oder unregelmäßig länglich geformte Ulzerationen (snail trails = Schneckenspuren), Strikturen, Pflastersteinrelief der Schleimhaut (cobble-stone-pattern), kleinste hämorrhagische Läsionen (pin-point-lesions). Auch Biopsien aus perianalen Abszessen und Fisteln!

Merke: Ist einmal die Diagnose Crohn gestellt, muss der ganze Verdauungstrakt nach weiteren Manifestationen abgesucht werden (Endoskopie/Röntgen des Dünndarms).

2.2 Doppelballonenteroskopie (DBE): Bei Verdacht auf Dünndarmbefall

3. Bildgebende Verfahren:

•      Hydro-MRT des Dünndarms (nach Trinken von 2,5 %iger Mannitol-Lösung): Methode der 1. Wahl zur Darstellung des Dünndarms: Sehr gute Darstellung einer verdickten Dünndarmwand und vergrößerter Lymphknoten, fehlende Strahlenbelastung. Auch Darstellung perianaler Fisteln durch Hydro-MRT.

•      Röntgen des Dünndarms = Enteroklysma nach Sellink. Bei Verdacht auf Stenosen, Perforation sowie bei Analfisteln Röntgenuntersuchung mit wasserlöslichen Kontrastmitteln durchführen! - Fadenförmige Stenose ("string-sign")

- Pflastersteinrelief

- Bogige Wandkonturen gegenüber dem Mesenterialansatz

•      Sonografie (abdominal und transrektal): Ev. Nachweis umschriebener Wandverdickungen des Darmes (Kolon > 4 mm, Ileum > 2 mm), ev. Kokardenzeichen, Nachweis von Abszessen und Fisteln der Perianalregion

4. Lab: Entzündungsparameter: Anämie; Leukos, CRP, BSG erhöht in Abhängigkeit von der Akuität des entzündlichen Prozesses. Die Anämie ist oft multifaktorieller Genese: Enterale Blutverluste mit Eisenmangel, Mangel an Vit. B12, Folsäure, chronische Entzündung, Myelosuppression (Azathioprin).

Fakultativer Nachweis von Auto-Ak, z.B. ASCA (Anti-Saccharomyces cerevisiae-Ak)

Bakteriologische Stuhldiagnostik (Ausschluss einer infektiösen Darmerkrankung)

Th.: Internet-Infos: www.leitlinien.de

I. Konservativ:

1. Diät und supportive Therapie:

Bei nachgewiesener Laktoseintoleranz (30 % der Pat.!) milchfreie (laktosefreie) Kost. Meiden von Speisen, die der Patient nicht verträgt (Eliminationsdiät).

Bei Malabsorptionssyndrom Substitution von Eiweiß, Kalorien, Elektrolyte, Vitamin B12 und fettlöslichen Vitaminen (ADEK), Kalzium u.a. Bedarfsstoffen. Bei chologener Diarrhö Gabe von C(h)olestyramin zur Gallensäurebindung. Im akuten Schub ballaststoffreie Kost. Bei hochakuten Verläufen ev. kurzfristig parenterale Alimentation.

Eisensubstitution bei Eisenmangelanämie (mit niedrigem Ferritin), bei fortbestehender ausgeprägter Entzündungsanämie Therapieversuch mit Erythropoetin.

Nikotinkarenz reduziert das Rezidivrisiko.

2. Osteoporoseprophylaxe: Vitamin D (1.000 IE/d) + Kalzium (1.000 mg/d)

3. Medikamentös:

„ Remissionsinduktion:

 Topische Steroidtherapie ist nur geringfügig unterlegen der systemischen Steroidtherapie, hat aber weniger NW.

Ind: Aktive Erkrankung mit vorwiegend ileozökalem Befall ohne extraintestinale Manifestationen.

Dos: z.B. Budesonid (z.B. Budenofalk®, Entocort®) 3 x 3 mg/d, stufenweise Dosisreduktion

 Systemische Steroidtherapie:

Ind: Versagen von Budesonid; extraintestinale Manifestationen

Dos: 1. Woche: in Abhängigkeit von der Aktivität 30 - 60 mg Prednisolon/d, stufenweise Dosisreduktion nach jeweils 1 Woche: 60 (d.f.) 40 (d.f.) 35 (d.f.) 30 (d.f.) 25 (d.f.) 20 (d.f.) 15 (d.f.) 10 mg/d; Erhaltungsdosis 10 mg jeden 2. Tag für 3 - 6 Monate. NW: Siehe Kap. Glukokortikosteroide

Bei Befall von Rektum oder Sigmoid sollten zusätzlich lokal wirkende, steroidhaltige Klysmen, Rektalschaum oder Suppositorien eingesetzt werden. Bei Kolonbefall ist Sulfasalazin eine Alternative, während 5-Aminosalicylsäurepräparate nicht sicher wirksam sind bei M. Crohn.

Drittel-Regel für den Erfolg einer Kortikosteroidtherapie:

1/3 der Patienten stabile Remission; 1/3 wird steroidabhängig (= Prednisolon-Bedarf > 20 mg/d über 3 Monate oder länger. Beim Ausschleichen der Steroiddosis kommt es zum Rückfall); 1/3 der Patienten ist steroidrefraktär und benötigt Immunsuppressiva.

 Immunsuppressiva: Azathioprin (Aza) oder 6-Mercaptopurin

Ind: Steroidabhängiger oder steroidrefraktärer Verlauf; mehr als 2 Schübe/Jahr; Fisteln; wiederholte Crohn-Operation; Remissionserhaltung. Mit einem Wirkungseintritt ist meist erst nach 2 Monaten zu rechnen.

 Azathioprin führt zum Absinken der Schubinzidenz von 1,1 auf 0,2/Jahr + Reduktion der erforderlichen Prednisondosis

KI und NW sind zu beachten, z.B. Pankreatitis, cholestatische Hepatitis, Knochenmarkdepression, Makrozytose u.a. 1 % der Bevölkerung haben einen homozygoten Defekt des Enzyms, das Azathioprin abbaut. Diese für NW prädisponierte Gruppe kann durch Bestimmung des Azathioprin-abbauenden Enzyms identifiziert werden.

Dos: 2 - 2,5 mg Aza/kg KG/d oder 1,0 – 1,25 mg 6-Mercaptopurin/kg KG/d

 Biologicals: TNF-Antikörper (z.B. Infliximab = Remicade®) i.v.

NW: Störung der zellulären Immunreaktion mit ev. Exazerbation von (opportunistischen) Infektionen und Tuberkulose (= KI); allergische Reaktionen, Verschlechterung einer Herzinsuffizienz (= KI), Optikusneuropathie

Ind.: Reservemittel für schwere Schübe, die auf Kortikosteroide und Immunsuppressiva nicht ansprechen; therapierefraktäre Fisteln; Erfolgsrate bis 80 %

„ Remissionserhaltung:

Etwa 30 % der Patienten erleiden nach erfolgreich induzierter Remission innerhalb des ersten Jahres ein Rezidiv, insgesamt 70 % innerhalb von zwei Jahren. Daher ist eine remissionserhaltende Therapie im Regelfall notwendig.

Die Remissionserhaltung mit Steroiden oder 5-Aminosalicylaten ist nicht erfolgversprechend. Mit Azathioprin erreicht man bei bis zu zwei Drittel der Patienten eine dauerhafte Remission. In der Regel wird diese immunsuppressive Therapie für mindestens vier Jahre weitergeführt.

Konservative Therapie von Fisteln:

 Metronidazol (keine Dauertherapie) und/oder Ciprofloxacin

Bakterizide Wirkung auf anaerobe Darmbakterien

NW: Sind rel. häufig: Alkoholunverträglichkeit, Polyneuropathie (30 % d.F.), gastrointestinale Beschwerden, Kopfschmerzen, Hautreaktionen, Leukopenien, karzinogene + mutagene Wirkung im Tierversuch.

KI: Metronidazolallergie, Erkrankungen des Nervensystems, Schwangerschaft, Stillzeit; Patienten auf Alkoholunverträglichkeit hinweisen.

 Falls therapierefraktär: TNF-Antikörper (Infliximab)

„ Bei Mangel an Eisen oder Vitamin B12 entsprechende Substitution; bei Eisenresorptionsstörung parenterale Substitution

„ Psychosomatische Hilfe, Selbsthilfegruppen

II. Interventionelle Endoskopie, z.B.

- Ballondilatation stenosierter Darmabschnitte

- Verschluss von Fisteln (Clip- oder Looptechnik)

III. Chirurgie:

Darmerhaltende Minimalchirurgie, laparoskopische Chirurgie

Indikation nur bei Komplikationen:

- Akut (Perforation, Peritonitis, Ileus u.a.)

- Elektiv (rezidivierende Fisteln oder Subileus u.a.)

Prinzip der operativen Behandlung: Darmerhaltende "minimal surgery". Bei Stenosen sparsame Resektion mit End-zu-End-Anastomose. Eine Heilung ist nicht möglich, die operative Therapie hat nur palliativen Charakter.

Lokale Ko.: Fisteln, Obstruktion, Blutung

Ko. nach länger streckiger Ileumresektion: 

Kurzdarm-Syndrom:

 Chologene Diarrhö/Steatorrhö infolge Verlust von Gallensäuren; erhöhtes Risiko für Kalziumoxalat-Nierensteine und Gallensteine ((d.f.) ev. Gabe von Austauscherharzen und Substitution fettlöslicher Vitamine A, D, E, K)

 Megaloblastische Anämie durch Mangel an Vitamin B12 ((d.f.) Vitamin B12-Substitution)

Prg: Hohe Rezidivrate! Komplikationen zwingen früher oder später zu Operationen (70 % innerhalb von 15 Jahren). Bei optimaler Therapie hat die Mehrzahl der Patienten eine normale Lebenserwartung. Wegen erhöhtem Risiko für kolorektale Karzinome regelmäßige Kontrollkoloskopien.

COLITIS ULCEROSA [K51.9]

Def: Chronisch entzündliche Dickdarmerkrankung mit kontinuierlicher Ausbreitung und mit Ausbildung von Ulzerationen der oberflächlichen Schleimhautschichten.

Ep./Ät./Pg.: Siehe „chronisch entzündliche Darmerkrankungen“ (CED)

Pat: Lok: Die Erkrankung beginnt meist distal im Rektum und breitet sich nach proximal im Kolon aus; das Rektum ist stets befallen: Nur Rektosigmoid ca. 50 %, zusätzlich linksseitige Kolitis ca. 25 %, Pankolitis ca. 25 % (unterschiedliche Angaben in der Literatur).

Distale Colitis: Reicht von Rektum mit variabler Ausdehnung bis zur linken Flexur.

Ausgedehnte Colitis: Reicht weiter nach proximal.

Makroskopisch:

 Frisches Stadium:

Entzündlich gerötete, ödematöse Schleimhaut, die bei Kontakt blutet; normale Gefäßzeichnung nicht erkennbar, kleine Schleimhautulzerationen mit Fibrinbelägen

Hi.: Granulozyteninfiltration der Schleimhaut mit Anhäufung von Granulozyten in den Krypten = sog. Kryptenabszesse

 Chronisch-fortgeschrittenes Stadium:

Rezidivierende Ulzerationen führen zur Schleimhautzerstörung mit Verlust des normalen Faltenreliefs; restliche Schleimhautinseln imponieren als "Pseudopolypen".

Hi.: Infiltration der Schleimhaut überwiegend mit Lymphozyten und Histiozyten, Schleimhautatrophie, DALM (= dysplasia associated lesion or mass), Epitheldysplasien sind Vorläufer einer karzinomatösen Entartung.

KL.:  Blutig-schleimige Durchfälle (Leitsymptom)

 Abdominalschmerzen, z.T. krampfartig vor der Defäkation (Tenesmen)

 Ev. Fieber

Ko.: 1. Extraintestinale Symptome (seltener als bei M. Crohn):

- Haut: z.B. Aphthen, Erythema nodosum, Pyoderma gangraenosum

- Augen: Iritis, Uveitis, Episkleritis

- Gelenke: Arthritis, ankylosierende Spondylitis (meist HLA-B27 positiv)

- Leber: z.B. primär sklerosierende Cholangitis (PSC)

2. Wachstumsstörungen im Kindesalter

3. Gewichtsverlust

4. Massive Blutung

5. Toxische Kolondilatation (= toxisches Megakolon) mit septischen Temperaturen, Peritonitis, Perforationsgefahr

6. Karzinomrisiko: Das Krebsrisiko korreliert mit dem Ausmaß der Kolonbeteiligung und der Dauer der Erkrankung. Das relative Risiko, ein kolorektales Karzinom zu entwickeln, erhöht sich bei Pankolitis ab dem 10. Jahr und bei linksseitiger Kolitis ab dem 15. Jahr nach Krankheitsbeginn um 0,5 - 1 % pro Jahr. Kumulatives Karzinomrisiko nach 20 Jahren 8 %, nach 30 Jahren 18 %.

Die Tumorentstehung erfolgt auf dem Boden einer Dysplasie-Karzinom-Sequenz, wobei Epitheldysplasien (= intraepitheliale Neoplasien = IEN) Vorläufer von Karzinomen sind, die multilokulär entstehen.

7. Seltene Spätkomplikation: Amyloidose

Verlauf:

1. Chronisch-rezidivierender (oder intermittierender) Verlauf (85 %)

Rezidivierende Exazerbationen (die durch körperliche und psychische Belastungen ausgelöst werden können) wechseln mit Zeiten kompletter Remission. 5 - 10 % der Pat. bleiben nach einer einzigen Krankheitsattacke viele Jahre beschwerdefrei.

Oft beschränkt sich die Erkrankung auf Rektum, Sigma und distales Kolon.

2. Chronisch-kontinuierlicher Verlauf ohne komplette Remissionen (10 %)

Beschwerden unterschiedlicher Intensität ohne Zeiten der Beschwerdefreiheit.

3. Akuter fulminanter Verlauf (5 %)

Plötzlicher Krankheitsbeginn mit Tenesmen und Durchfällen wie bei Cholera, septische Temperaturen, Dehydratation und Schock.

Ko.: Toxische Kolondilatation (= toxisches Megakolon) mit Überblähung des Abdomens, Peritonitis, Perforationsgefahr (Kolonkontrasteinlauf und Koloskopie kontraindiziert).

Letalität: 30 %

DD: 1. Infektiöse Kolitis: (bakteriologische und parasitologische Diagnostik)

Akute Kolitis durch Campylobacter, Shigellen, Salmonellen, Yersinien, Escherichia coli (enteroinvasive Stämme), Cytomegalieviren

Antibiotikaassoziierte pseudomembranöse Kolitis durch Clostridium difficile-Toxine (Komplikation einer Antibiotikatherapie)

Parasitäre Infektionen: Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Lamblien, Schistosomiasis (Bilharziose): Tropenanamnese !

Sexuell übertragene Proktosigmoiditis: Gonokokken, Chlamydien, HSV-2

Durchfälle bei AIDS:

a) Infektionen (Kryptosporidien, Mikrosporidien, Mykobakterium-avium-intracellulare (MAI), CMV u.a.

b) Medikamenteninduzierte Diarrhö

c) idiopathische Diarrhö

2. Nichtinfektiöse Kolitis:

 Ischämische Kolitis (ältere Patienten, meist > 65 J., plötzlicher Beginn mit kolikartigen Schmerzen bes. im linken Unter-/Mittelbauch)

 Strahlenkolitis (oft mit rektalen Blutungen, Bestrahlungsanamnese)

 Diversionskolitis: In operativ ausgeschalteten Darmsegmenten auftretende hämorrhagische Kolitis (Urs.: Mangel an kurzkettigen Fettsäuren; Th.: Operative Rückverlagerung eines Anus praeter, ev. Einläufe mit kurzkettigen Fettsäuren).

 Mikroskopische Kolitis [K52.8] bei makroskopisch unauffälliger Schleimhaut (d.f.) 2 Varianten:

Kollagene Kolitis: Subepitheliale Kollagenschicht ≥ 10 µm

Lymphozytäre Kolitis: Vermehrung intraepithelialer T-Lymphozyten

Vo.: Selten, überwiegend Frauen > 50 J.; KI: Chronisch wässrige Diarrhö; Ät.: Unbekannt, einige Patienten scheinen eine Nahrungsmittelallergie zu haben. Di.: Komplette Koloskopie mit Biopsien auch im proximalen Kolon; Th.: Symptomatisch (Therapieversuch mit Loperamid oder Colestyramin oder Wismutsalizylat oder Budesonid); Prg.: Spontane Besserung in 75 % d.F.

Merke: Bei ätiologisch unklarer chronischer Diarrhö immer biopsieren!

 Medikamentös-toxische Kolitis durch Goldtherapie; NSAR-Kolitis; Ergotamin-Kolitis [K52.1] mit Schleimhautnekrosen im anorektalen Bereich; Urs.: Anwendung ergotaminhaltiger Suppositorien (als Migränemittel).

3. Andere Darmerkrankungen:

- M. Crohn (s. Tabelle)

- Divertikulitis, Appendicitis

- Nahrungsmittelallergie, glutensensitive Enteropathie

- M. Whipple (Dünndarmbiopsie)

- Kolonkarzinom und -polypen, Karzinoid, maligne Lymphome des Dünndarms

- Reizdarm-Syndrom (typische Klinik, keine blutigen Durchfälle, Ausschlussdiagnose)

DD

Colitis ulcerosa

M. Crohn

Lokalisation

Rektumbeteiligung

Ileumbeteiligung

Ausbreitung

Niveau

Kolon

Immer

Selten („backwash ileitis“)

Retikulär-kontinuierlich, von distal (Rektum) nach proximal

Schleimhaut

Gesamter Verdauungstrakt

20 %

bis 80 %

Diskontinuierlich von proximal (terminales Ileum) nach distal (Kolon)

transmural

Klinik

Extraintestinale Symptome

Typische Komplikationen

Blutig-schleimige Durchfälle

Selten

Toxisches Megakolon, Blutungen

Abdominalschmerzen und Durchfälle meist ohne Blut, ev. tastbare Resistenz im rechten Unterbauch

Häufig

Fisteln, Fissuren, Abszesse, Stenosen, Konglomerattumoren

Röntgen

Zähnelung, Pseudopolyposis, Haustrenschwund

(d.f.) langes glattes Rohr („Fahrradschlauch“)

Fissuren, Pflastersteinrelief, segmentäre kurze Darmstenosen

Endoskopie

Diffuse Rötung, Vulnerabilität, Kontaktblutung, unscharf begrenzte Ulzerationen, Pseudopolypen

Aphthöse Läsionen, scharf begrenzte landkartenartige Ulzerationen mit „snail tracks“ (Schneckenspuren), Stenosen, Fisteln, Pflastersteinrelief

Histologie

Mukosa, Submukosa:

Kryptenabszesse, Becherzellverlust, im Spätstadium Schleimhautatrophie und Epitheldysplasien

Gesamte Darmwand + mesenteriale Lymphknoten:

Epitheloidzellgranulome (40 %); im Spätstadium: Fibrose

Beachte: In 10 % d.F. ist eine sichere Differenzierung zwischen beiden Erkrankungen nicht möglich ("indeterminierte Colitis") oder die anfängliche Diagnose muss später revidiert werden (sog. Konversionsfälle).

Di.:  Anamnese + Klinik

 Inspektion des Anus + digitale Austastung des Rektums

 Komplette Ileokoloskopie zur Diagnose einer Colitis ulcerosa mit Stufenbiopsien in mindestens 5 verschiedenen Kolonabschnitten einschließlich Rektum

 Kontroll-Koloskopien zur Früherkennung eines kolorektalen Karzinoms:

1. Bei Pankolitis > 8 Jahren oder linksseitiger Kolitis > 15 Jahren komplette Koloskopie mit Stufenbiopsien jährlich. Dysplasie-Monitoring mit hoch auflösenden Videoendoskopen: Es sind 2 - 4 Biopsien im Abstand von 10 - 12 cm, insgesamt mindestens 40 Biopsien zu entnehmen; Entnahme der Stufenbiopsien möglichst in einer Remissionsphase (bessere Differenzierung histologischer Veränderungen). Durch neue Techniken (z.B. Chromoendoskopie, konfokale Laserendomikroskopie) können auch flache Adenome und Frühkarzinome verbessert diagnostiziert werden.

Bei eindeutiger und durch 2. Pathologen bestätigter IEN (= Dysplasie) stellt sich die Indikation zur elektiven, kontinenzerhaltenden Proktokolektomie (unabhängig vom Dysplasiegrad)

2. Nach ileoanaler Pouch-Operation

 Sonografie: Ev. Nachweis von diffusen Wandverdickungen des Kolons

 Lab: Entzündungsparameter: Ev. Anämie, Leukozytose, BSG und CRP erhöht in Abhängigkeit von der entzündlichen Aktivität, ev. Thrombozytose; bei erhöhter g-GT/AP (d.f.) PSC ausschließen.

Fakultativer Nachweis von Auto-Ak:

ANCA (60 - 70 %) = antineutrophile cytoplasmatische Antikörper mit perinukleärem (p-ANCA) Fluoreszenzmuster. 1/3 der ANCA-positiven Fälle können als BPI-ANCA differenziert werden (bactericidal/permeability increasing protein).

Bakteriologische Stuhluntersuchung (Ausschluss einer infektiösen Kolitis) und ev. Test auf Clostridium-difficile-Toxin

Th.: Internet-Infos: www.leitlinien.de

A) Konservativ:

1. Ernährungstherapie: Ernährungsberatung. Bei Unterernährung zusätzliche Trinknahrung. In Abhängigkeit von Ernährungszustand und Klinik ev. temporär Sondenernährung oder parenterale Ernährung. Substitution von Mangelzuständen (z.B. Eisen-, Vitaminmangel)

2. Medikamentöse Therapie:

„ Remissionsinduktion:

 Mesalazin = Retardpräparat der 5-Aminosalicylsäure = 5-ASA (z.B. Pentasa®, Salofalk®, Claversal®, Asacolitin®):

Durch Fehlen der Sulfonamidkomponente sind NW wesentlich seltener als bei Sulfasalazin = SASP (das heute nicht mehr empfohlen wird).

5-ASA ist in unterschiedlichen Präparaten und Galeniken verfügbar, z.B. auch als 5-ASA-5-ASA-Doppelmolekül (Olsalazin, Dipentum®). Wesentliche Unterschiede in der klinischen Wirksamkeit bestehen nicht.

Ind: Standardtherapie der milden bis mäßig aktiven Colitis ulcerosa und zur Schubprophylaxe: Nach Erreichen einer Remission verringert es die Schubhäufigkeit. (Beim M. Crohn ist es für die Rezidivprophylaxe nicht wirksam.)

NW: Kopfschmerzen, allergische Exantheme, Alveolitis, Alopezie, Blutbildveränderungen, interstitielle Nephritis, Transaminasenanstieg, Diarrhoe, Pankreatitis, Peri-/Myokarditis u.a.

KI: Leber- oder Niereninsuffizienz, Schwangerschaft, Stillzeit, Salicylatallergie

Dos: Im akuten Stadium bis zu 4 g/d oral; zur Remissionserhaltung 1,5 g/d. Bei alleiniger Proktitis Anwendung als Suppositorien, Klysma oder Schaumpräparat; bei isolierter linksseitiger Kolitis als Klysma.

 Systemisch wirksame Kortikosteroide:

Ind: Mittelschwere bis schwere akute Schübe erfordern zusätzlich Kortikosteroide:

Prednisolon: Initial 40 - 60 mg/d bis zur Remission, danach stufenweises Ausschleichen über 4 Wo. NW + KI: Siehe Kapitel Nebennierenrinde; Osteoporoseprophylaxe mit Vitamin D (1.000 IE/d) und Kalzium (1.000 mg/d)

Beachte: Kortikosteroide können die Symptome einer Perforation maskieren!

 Topisch wirksame Steroide (z.B. Budesonid) bei isolierter distaler Kolitis oder Proktitis. Anwendung als Klysma oder Schaumpräparat.

 Immunsuppressiva:

Ciclosporin A i.v. - Ind: Steroidrefraktärer hochakuter Schub einer Kolitis

Azathioprin - Ind: Therapierefraktäre chronische Verläufe: Führt zum Absinken der Schubfrequenz von 1 auf 0,2/Jahr + Reduktion der erforderlichen Prednisondosis

Tacrolismus: Reservemittel

 Biologicals (TNF-alpha-Blocker Infliximab (Remicade®) - Ind: Therapieresistente Fälle

Stufentherapie des akuten Schubs:

Schweregrad

Gering gradig

Mäßig gradig

Schwer/Fulminant

-     Blutige Durchfälle

-     Temperatur

-     Krankheitsgefühl

< 4/d

< 37 0C

Gering

4 – 6/d

bis 38 0C

Deutlich

> 6/d

> 38 0C

Schwer

Puls > 100/min.

Therapie

5-ASA

Bei distalem Kolonbefall auch topische Anwendung

Zusätzlich Prednisolon, bei distalem Befall auch topisch (Budenosid)

Kortikosteroide i.v.

Ciclosporin A i.v.

Parenterale Ernährung

Wenn bei schwerem Schub die konservative Therapie nach 3 Tagen keine Besserung bewirkt, stellt sich die Indikation zur Kolektomie (s.u.).

„ Remissionserhaltung: Langfristig 5-ASA (reduziert auch das Risiko eines Kolonkarzinoms): 1 – 2 g/d oral; bei distalem Befall zusätzlich auch lokal (als Suppositorien bzw. Klysmen).

E. coli Nissle-Präparat (Mutaflor®) - Ind: Falls 5-ASA unverträglich ist:

Azathioprin - Ind: Nach fulminantem Schub und durch Cyclosporin A induzierte Remission, häufige Rezidive, Steroidabhängigkeit

3. Ev. psychosomatische Hilfe + Selbsthilfegruppen

B) Chirurgisch:

Akute Operationsindikation: Fulminante Kolitis mit Sepsis, toxisches Megakolon, Perforation, schwere Blutung

Elektive Operationsindikation: Schwere, rezidivierende Schübe, Verschlechterung des Allgemeinbefindens, Epitheldysplasie (durch 2. Pathologe bestätigt), retardiertes Wachstum, lokale oder systemische Komplikationen, Kontraindikationen gegen eine medikamentöse Langzeittherapie

Methoden:

Bei akuter Operationsindikation wegen eines toxischen Megakolons: Zweizeitiger Eingriff: Zuerst nur subtotale Kolektomie mit Belassen des Rektumstumpfes, Schleimfistel + endständiges Ileostoma. Die totale Proktokolektomie wird in der akuten Phase wegen zu hoher Letalität nicht empfohlen. Später ileoanale Pouch-Operation.

Bei elektiver Operationsindikation: Teilresektionen sind unbefriedigend wegen hoher Rezidivrate. Nur durch Proktokolektomie ist eine Heilung zu erreichen. Bei der kontinenzerhaltenden ileoanalen Pouch-Operation wird nach Entfernung der Rektumschleimhaut unter Erhaltung des Sphinkterapparates ein Dünndarmbeutel (= pouch) mit der anokutanen Grenze verbunden.

Operationsletalität der Elektiveingriffe ca. 3 %, der Notfalloperationen ca. 10 x höher. Spätkomplikation: Pouchitis (15 % nach 1 Jahr, 45 % nach 10 Jahren) (d.f.) Th.: Metronidazol ist das Mittel der 1. Wahl.

Merke: Nicht warten, bis der Patient von Jahr zu Jahr in einen schlechteren Allgemeinzustand rutscht, sondern bei Versagen der konservativen Therapie rechtzeitige Proktokolektomie, die das Substrat der Erkrankung beseitigt.

Prg: Patienten mit isolierter Proktosigmoiditis haben eine gute Prognose mit normaler Lebenserwartung. Bei Patienten mit Erkrankung des gesamten Kolons (Pankolitis) liegt die 20-Jahres-Überlebensrate bei > 80 %. Bei 25 % dieser Patienten wird eine Proktokolektomie durchgeführt. Wegen erhöhtem Risiko für kolorektale Karzinome regelmäßige Kontroll-Koloskopien.

Eine Langzeittherapie mit 5-ASA kann das Karzinomrisiko um ca. 75 % senken! Auch Folsäure soll protektiv wirken.

Merke: Die Colitis ulcerosa ist durch Proktokolektomie heilbar, der M. Crohn ist bisher nicht heilbar.

REIZDARMSYNDROM (RDS) [K58.9 und F45.3]

Syn: Irritables Kolon ("irritable bowel syndrome" = IBS), Reizkolon, spastisches Kolon

Vo.: Sehr häufig! 50 % aller Patienten mit Magen-Darmbeschwerden haben ein Reizdarmsyndrom. w : m = 2 : 1

Ät.: Konstitutionelle und psychische Belastungsfaktoren (der Darm als psychosomatisches Projektionsfeld) (d.f.) verstärkte Beschwerden nach Ärger und Stress.

Pg.: Enterale Motilitätsstörung

KL.: Abdominale Schmerzen von krampfartigem, brennendem oder stechendem Charakter, Druckgefühl im Unterbauch, gel. aber auch im Bereich der linken oder rechten Kolonflexur: "splenic/hepatic flexure syndrome" (DD !!), Sigma als schmerzhaft kontrahierter Strang tastbar, Völlegefühl, hörbare Darmgeräusche (Borborygmi), Blähungen, Obstipation u./o. Diarrhö (aber nicht nachts) - Stuhl ev. schafskotartig, ev. glasige Schleimbeimengungen (aber kein Blut). In der Regel kein Gewichtsverlust. Anamnese ähnlicher Beschwerden über Jahre.

Einige Patienten haben auch Symptome eines Reizmagens: z.B. epigastrische Schmerzen, postprandiales Völlegefühl.

3 Varianten:

1. Reizdarmsyndrom mit vorherrschender Obstipation

2. Reizdarmsyndrom mit vorherrschender Diarrhö

3. Alternierendes Reizdarmsyndrom (Obstipation und Diarrhö im Wechsel)

Lab: Folgende Laborbefunde sollten normal sein:

BSG, CRP, Blutbild, Leber- und Pankreasenzyme, Haemoccult-Test, Stuhl auf Wurmeier, ev. Calprotectin im Stuhl (bei Reizdarmsyndrom im Normbereich, bei CED oder kolorektalen Tumoren erhöht)

DD:  Bei Schmerzen im linken Unterbauch: Divertikulitis u.a. Kolonerkrankungen, Ureterkolik, Leistenhernie, Adnexerkrankungen, Endometriose u.a.

 Bei Schmerzen im linken Oberbauch: Erkrankungen an Magen, Ösophagus, Kolon, Milz, Pankreas

 Ausschluss einer latenten Sprue, einer mikroskopischen Kolitis

Di.:  Anamnese + Klinik: ROM II-Kriterien (1998):

Abdominelle Beschwerden innerhalb der letzten 12 Monate, mindestens 12 Wochen lang, die nicht aufeinander folgen müssen, mit mindestens zwei der folgenden drei Merkmale:

1. Defäkation führt zur Besserung der Beschwerden

2. Änderung der Stuhlfrequenz mit Beginn der Beschwerden

3. Änderung der Stuhlbeschaffenheit mit Beginn der Beschwerden

Fakultative Symptome:

1. Weniger als drei Stuhlgänge pro Woche

2. Mehr als drei Stuhlgänge am Tag

3. Harter oder schafskotartiger Stuhl

4. Breiiger oder flüssiger Stuhl

5. Große Anstrengung während des Stuhlgangs

6. Stuhldrang

7. Gefühl der unvollständigen Darmentleerung

8. Absetzen von weißlichem Schleim beim Stuhlgang

9. Abdominelles Völlegefühl, distendiertes Abdomen

Subtyp Diarrhö des RDS: Bei Auftreten von 2, 4 und/oder 6 ohne 1, 3 oder 5.

Subtyp Obstipation des RDS: Bei Auftreten von 1, 3 und/oder 5 ohne 2, 4 oder 6.

 Sonografie des Abdomens (einschl. Kolonverlauf)

 Kolondiagnostik (digitale Austastung des Rektums, Koloskopie) zum Ausschluss einer entzündlichen oder tumorösen Darmerkrankung.

 Ev. erweiterte Abdominaldiagnostik bei unklaren Fällen oder Wechsel der Symptomatik (als möglicher Ausdruck neu aufgetretener Erkrankungen): Laktose-Belastungstest (zum Ausschluss eines Laktasemangels), Ausschluss von Lamblien (frischer Stuhl, Duodenalsaft) u.a.

Th.: Eine wirksame Therapie ist nicht bekannt!

 Kleine Psychotherapie (ärztliches Gespräch mit Aufklärung über die Harmlosigkeit des Befundes).

 Diätetische Maßnahmen können im Einzelfall hilfreich sein (faserreiche Kost, Weglassen individuell unverträglicher Nahrungsbestandteile)

 Bei Druck/Schmerzen ev. leichte Wärmeanwendung.

 Bei Blähungen/Völlegefühl Fencheltee mit Zusatz von Carminativa aus Kümmel, Anis, Pfefferminz (z.B. Carminativum Hetterich®)

 Bei harten Kotballen im Rektum ev. lokale rektale Entleerungshilfen (Klysmen, Suppositorien)

 Beim RDS vom Nicht-Diarrhö-Typ ist Tegaserod (5-HT4-Agonist) in Erprobung.

DIVERTIKULOSE UND DIVERTIKULITIS [K57.3]

Ep.: Zivilisationskrankheit bei ballaststoffarmer Ernährung. Häufigkeitszunahme mit dem Lebensalter. Prävalenz der Divertikulose in den Industrieländern: Jenseits des 70. Lebensjahres haben ca. 50 % der Menschen Kolondivertikel. 20 % der Patienten mit symptomloser Divertikulose entwickeln als Komplikation irgendwann eine symptomatische Divertikulitis (Divertikelkrankheit), wenn es zu Stuhlstau und Entzündung der Darmwand im Bereich der Divertikel kommt. Ist die Entzündung auf das Divertikel begrenzt, spricht man von Peridivertikulitis; greift die Entzündung auf den umgebenden Darm über, spricht man von Pericolitis.

A) Sigmadivertikel: (2/3 aller Fälle)

Meist handelt es sich um falsche Divertikel (= Pseudodivertikel) mit Ausstülpung der Darmschleimhaut durch Gefäßlücken der muskulären Darmwand. Hoher Darminnendruck bei Obstipation + zunehmende Bindegewebsschwäche im Alter sind ursächliche Faktoren.

Gehäuftes Zusammentreffen mit Adenomen.

B) Coecumdivertikel:

Seltener, oft angeborene echte Divertikel mit Ausstülpung der gesamten Darmwand, gehäuft in Japan.

Divertikulitis-Klassifikation (nach Hansen und Stock):

St. 0: Asymptomatische Divertikulose (80 %)

St. I: Akute unkomplizierte Divertikulitis

St. II: Akute komplizierte Divertikulitis:

A: Peridivertikulitis (Phlegmone)

B: Gedeckte Perforation, Abszess, Fistel

C: Freie Perforation

St. III: Chronisch-rezidivierende Divertikulitis

Kl.: A) Sigmadivertikulitis:

- Spontanschmerz, ev. Tenesmen im linken Unterbauch ("Linksappendicitis")

- Stuhlunregelmäßigkeiten (Obstipation/Diarrhö), Flatulenz

- Ev. druckschmerzhafte Walze tastbar

- Ev. subfebrile Temperaturen

- Labor: ev. Leukozytose, BSG und CRP erhöht (aber: normale Laborwerte schließen eine Divertikulitis nicht aus!)

B) Coecumdivertikulitis:

Schmerzen rechter Mittel-/Unterbauch: "Appendicitis trotz Appendektomie"

Anm.: Saint' Trias = Kombination von Divertikulose, Hiatushernie und Cholelithiasis

Ko.: - Gedeckte Perforation mit perikolischem Abszess, Douglasabszess

- Freie Perforation mit Peritonitis

- Stenose, ev. Ileus

- Blutungen (meist Coecum-Divertikel) bei ca. 4 % der Divertikelpatienten, häufigste Ursache einer unteren gastrointestinalen Blutung (40 %)

- Fisteln (DD: M. Crohn !), in ca. 65 % kolovesikal (Pneumaturie, Fäkalurie, rezidivierende Harnwegsinfekte); in 25 % kolovaginale Fisteln

DD:  Chronisch entzündliche Darmerkrankungen, insbes. M. Crohn

 Kolonkarzinom

 Reizdarm-Syndrom

 Gynäkologische Erkrankungen (Adnexitis, stielgedrehter Adnextumor, Extrauteringravidität u.a.)

Merke: Nie darf man sich mit der alleinigen Diagnose Divertikulitis bzw. Divertikel zufrieden geben, das Karzinom muss zusätzlich ausgeschlossen werden! (Das Gleiche gilt für die Diagnose Hämorrhoiden !)

Di.: A) Einer Divertikulose:

Häufiger Nebenbefund bei der Koloskopie (Ausschluss von Adenomen, Karzinomen)

B) Einer Divertikulitis:

 (Divertikel-)Anamnese

 Klinik ("Linksappendicitis", ev. Temperaturerhöhung, Leukos/BSG/CRP erhöht)

 Sonografie: - Darstellung von Divertikeln

- Targetzeichen bei Divertikulitis (wandverdickte Kolonsegmente mit schießscheibenähnlichem Querschnitt), entzündliche Hypervaskularisation

- Nachweis eines ev. Douglasabszesses

 Röntgen:

CT oder MRT: Genauestes und sicherstes Verfahren zum Nachweis einer Divertikulitis und ihrer Komplikationen

- Ev. Abdomenübersichtsaufnahme (freie Luft im Abdomen bei Perforation, Spiegel bei Obstruktion des Kolons)

Anm.: Eine Endoskopie ist im akuten Divertikulitisstadium relativ kontraindiziert (auch bei sparsamer Luftinsufflation ist das Perforationsrisiko erhöht).

Th.: A) Divertikulose: Stuhlregulierung, ballaststoff-/faserreiche Kost + reichliche Flüssigkeitszufuhr, Bewegung

B) Divertikulitis

1. Konservativ: Je nach Schweregrad abgestufte Therapie:

Hochakute Divertikulitis: Stationäre Behandlung, Eisblase, Nahrungskarenz, parenterale Ernährung, Breitbandantibiotika mit Abdeckung von Anaerobiern und gramnegativen Bakterien, z.B. Metronidazol + Fluorchinolone Gr. 2/3 (oder Amoxicillin + BLI/Betalaktamaseinhibitoren) + engmaschige Kontrolluntersuchungen

Bei Abszessbildung (Sono, CT) ev. perkutane Drainage unter Sono- oder CT-Kontrolle.

Leichte Divertikulitis: Ev. ambulante Behandlung, schlackenarme Kost oder niedermolekulare Formeldiät (die im oberen Dünndarm resorbiert wird), Breitbandantibiotika (s.o.). Bei krampfartigen Schmerzen Spasmolytika.

Nach Erreichen von Beschwerdefreiheit (was nach 2 - 4 Tagen sein sollte) und Normalisierung von Leukozyten und BSG wieder faserreiche Diät.

2. Operativ

Ind:  Sofort: Gedeckte oder freie Perforation, massive anhaltende Blutung

 Dringlich: Fistelbildung, Stenose, wiederholte Blutungen, Unsicherheit im Ausschluss eines Kolonkarzinoms

 Elektive Operation bei rezidivierender Divertikulitis (z.B. nach der zweiten Episode einer Divertikulitis)

Falls bei rezidivierender Divertikulitis eine Operation kontraindiziert ist oder vom Patienten abgelehnt wird, intermittierende Antibiotikagabe, wobei auch zeitweise Mesalazin versucht werden kann.

Operationsverfahren:

 Relative Indikation (d.f.)Einzeitige Operation: Resektion des divertikeltragenden, entzündlichen Darmabschnittes

 Dringliche und absolute Indikation (d.f.)Zweizeitige Operation: Resektion + vorgeschalteter Anus praeter (Hartmann-Operation); spätere Entfernung des Anus praeter.

Operationsletalität: Bei elektiver Operation ca. 1 %, bei Notoperation sehr hoch (20 - 50 %).

Prg: Je früher im Leben eines Patienten Divertikel symptomatisch werden, um so eher stellt sich eines Tages die Indikation zur Operation. Die erste Divertikulitis rezidiviert in bis zu 30 % d.F.

POLYPEN DES KOLONS [K63.5]

Vo.: Bei Erwachsenen in ca. 10 % (im Sektionsgut); Zunahme mit dem Alter (bei > 60jährigen in ca. 30 % d.F.). Über die Hälfte der Polypen sitzt im Rektum. Polypen im Colon ascendens sind oft flache Adenome, im linksseitigen Kolon sind die Polypen meist kugelförmig (polypoid-gestielt).

Pat: Als Polyp bezeichnet man jede Protrusion ins Darmlumen. Im Kolon unterscheidet man 4 histologische Typen: - Hyperplastische und entzündliche Polypen - Adenome - Hamartome

 Entzündliche und hyperplastische Polypen:

Kleine, oft auf den Faltenspitzen sitzende gutartige Veränderungen der Schleimhaut.

 Adenome:

Epitheliale Tumoren mit bes. Bedeutung für die Pathogenese des Kolonkarzinoms: Die Mehrzahl aller Kolonkarzinome entwickelt sich aus Adenomen. Die Entwicklung eines Karzinoms verläuft vom normalen Gewebe über gering-, mittel-, hochgradige Dysplasie. Dabei können den einzelnen Stadien der Adenom-Karzinom-Sequenz genetische Veränderungen zugeordnet werden: Aktivierung von Onkogenen und Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen (Tumor-Progressionsmodell, siehe Kap. kolorektales Karzinom). Die Epitheldysplasie gilt als Vorstufe des Karzinoms. Solange die Epitheldysplasie die Muscularis mucosae nicht infiltriert, erfolgt auch keine Metastasierung. Bei Überschreiten dieser Barriere liegt ein invasives Karzinom vor. Patienten mit Adenomen haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von weiteren Adenomen (mit ev. karzinomatöser Entartung) auch an anderen Stellen des Kolons.

Kolorektale Adenome

Häufigkeit

Adenomgröße und Karzinomrisiko

1. Tubuläres Adenom

45 %

< 1 cm 1 - 4 %

2. Tubulo-villöses Adenom

45 %

> 1 - 2 cm bis 10 %

3. Villöses Adenom

10 %

> 2 cm bis 50 %

Villöses Adenom: Oft breitbasig aufsitzend, die Zotten können zu Schleimbildung mit Wasser- und Kaliumverlust führen - höchste Entartungsfrequenz!

WHO-Klassifikation der Polypen:

1. Nicht neoplastischer Polyp

2. Neoplastischer epithelialer Polyp

3. Adenom

4. Adenom mit hochgradiger Dysplasie

5. Adenom mit Karzinom

6. Andere neoplastische Polypen (z.B. endokrine oder mesenchymale Tumore)

Sonderformen:

 Familiäre adenomatöse Polyposis (FAP)[D12.6]: Häufigkeit 1 : 10.000 Einwohner (1 % aller kolorektalen Karzinome)

Autosomal-dominant erblich, in 25 % Neumutationen. Ursache der FAP sind Mutationen des APC-Tumorsuppressorgens auf Chromosom 5q21. Bei der FAP kommt es zum Auftreten multipler (> 100) kolorektaler Adenome, am häufigsten nach dem 15. Lebensjahr.

Die FAP ist eine obligate Präkanzerose mit sehr hohem Entartungsrisiko ab dem 15. Lebensjahr (d.f.) Vorsorgeuntersuchungen ab dem 12. Lebensjahr!

Extrakolonische Manifestationen der FAP:

- Adenome des Duodenums und Drüsenkörperzysten im Magen (80 %), Risiko für Duodenalkarzinom: 10 % (d.f.) regelmäßige Gastroskopien mit Inspektion der Papille

- Epidermoidzysten (50 %) und Osteome (80 %) (Gardner-Syndrom)

- Selten Glio-/Medulloblastome des Gehirns (Turcot-Syndrom)

Congenitale Hypertrophie des retinalen Pigmentepithels = CHRPE (85 %), ein harmloser Augenhintergrundbefund, der aber diagnostisch genutzt wird (d.f.) Augenhintergrundspiegelung

Attenuierte FAP: Seltene Variante der FAP, bei der der Manifestationszeitpunkt der kolorektalen Karzinome im 5. Lebensjahrzehnt liegt und bei der die Zahl der Adenome < 100 beträgt.

 Cronkhite-Canada-Syndrom: Generalisierte Polypose des Magen-Darmtraktes und bräunliche Hautpigmentierung mit Alopezie und Nagelveränderungen, manifestiert sich nach dem 50. Lebensjahr; therapierefraktäre Diarrhöen mit Elektrolyt- und Eiweißverlusten.

 Hamartomatöse Polyposis-Syndrome:

Alle Patienten mit hamartomatösen Polypen haben ein erhöhtes Risiko für kolorektale Karzinome.

Familiäre juvenile Polyposis: 1/3 d.F. treten familiär auf; Genmutation: HMAD4/SMAD4, DPC4

Peutz-Jeghers-Syndrom [Q85.8]:

× Polyposis des Dünn-, gel. auch Dickdarms; 50 % d.F. sind autosomal-dominant vererbt, 50 % sind Neumutationen, mittleres Erkrankungsalter 35 Jahre; Genmutation: STK11/LKB1

× Melaninflecken an Lippen und Mundschleimhaut

× Gel. Stieldrehung der Polypen mit hämorrhagischer Infarzierung, ev. Subileus

× In 5 - 10 % der weiblichen Patienten Ausbildung eines Ovarialkarzinoms

Cowden-Syndrom:

Papeln im Gesicht, an Händen/Füßen, Papillome im Mundbereich, hamartomatöse Tumoren (Mamma, Schilddrüse) und Polypen im Magen-Darm-Trakt, Genmutation: PTEN/MMAC1

KL.: Meist symptomloser Zufallsbefund im Rahmen einer Kolondiagnostik.

Ko.: Blutungen, Obstruktion, karzinomatöse Entartung

Di.: Digitale rektale Untersuchung, Rekto-/Koloskopie.
Bei Rektumadenomen endorektaler Ultraschall (ERUS)
Ev. Hydro-MRT des Dünndarms und Videokapsel-Endoskopie zum Nachweis von Dünndarmpolypen bei Polyposis-Syndromen

Merke: Bei der Diagnose eines Adenoms sollte das gesamte Kolon auf ev. weitere Adenome abgesucht werden (in bis zu 30 % findet sich mehr als 1 Adenom).

Th.: Ziel ist immer eine Entfernung des Adenoms im Gesunden mit Sicherheitsabstand. Welche Methode zum Einsatz kommt, hängt von Größe und Karzinomrisiko ab:

Adenome: < 5 mm: Abtragung mit Biopsiezange

> 5 mm: Schlingenabtragung in toto mit Basis

Histologie, Koloskopiekontrolle nach 3 Jahren

Größere Adenome, die nicht sicher mittels Schlinge komplett abgetragen werden können: Transanale endoskopische Mikrochirurgie (TEM) oder laparoskopische oder konventionelle Resektionsverfahren.

FAP: Patienten und Familienmitglieder humangenetisch beraten ab 10. Lebensjahr und prophylaktische Proktokolektomie (sphinktererhaltende ileoanale Pouchoperation) nach der Pubertät, jedoch vor dem 20. Lebensjahr. Zusätzliche Vorsorgeuntersuchungen auf extrakolonische Manifestationen. Durch Langzeittherapie mit Sulindac, ein NSAR, nach Proktokolektomie soll das Auftreten neuer Adenome im Rektumstumpf reduziert werden. Auch ASS soll protektiv wirken.

- Bei hamartomatösen Polypen regelmäßige Koloskopie ab dem 20. Lj.

Pro: Wie bei kolorektalen Karzinomen (siehe dort)

KOLOREKTALES KARZINOM (KRK) [C18.9]

Def: Als Grenzmarke zwischen Kolon- und Rektumkarzinom gilt in Europa eine Distanz von 16 cm zwischen aboralem Tumorrand und Anokutanlinie - gemessen mit dem starren Rektoskop (USA: 12 cm).

Ep.: Inzidenz variiert in Europa von < 20 (Griechenland) bis > 40/100.000/Jahr (Deutschland am höchsten); zweithäufigstes Karzinom bei Männern (nach Bronchialkarzinom) und bei Frauen (nach Mammakarzinom). 90 % der kolorektalen Karzinome finden sich nach dem 50. Lebensjahr, gel. Fälle aber auch schon vor dem 40. Lebensjahr.

Inzidenz verdoppelt sich bei über 40jährigen alle 10 Jahre!

Karzinomrisiko: (in Klammern Prozentangabe bezogen auf alle kolorektalen Karzinome)

1. Normalbevölkerung > 40 Jahre ohne Risikofaktoren (75 %) 6 %

2. Risikogruppen (25 %)

Patienten mit kolorektalen Adenomen: Siehe dort

Verwandte 1. Grades von KRK-Patienten (KRK im Alter > 60 J.)

10 %

Patienten mit Colitis ulcerosa > 15jähriger Krankheitsdauer

15 %

Verwandte 1. Grades von KRK-Patienten (KRK im Alter < 60 J.)

30 %

Patienten mit HNPCC (5 %)

75 %

Patienten mit FAP (1 %)

100 %

Ät.: 1. Genetische Faktoren (10 % d.F.):

 FAP = Familiäre adenomatöse Polyposis = obligate Präkanzerose: 1 % aller KRK; andere familiäre Polyposis-Syndrome (siehe dort)

 Kolorektale Karzinome in der Familienanamnese

 Lynch-Syndrom = Hereditäres, nichtpolypöses Kolonkarzinom-Syndrom (HNPCC) (www.hnpcc.de): 5 % aller KRK - autosomal dominante Vererbung. KRK-Risiko bis 80 %; medianes Alter bei Auftreten von KRK ca. 45. Jahre (selten vor dem 25. Lj.); > 50 % der KRK sind im rechten Kolonabschnitt lokalisiert. Es besteht ein erhöhtes Risiko für extrakolonische Neoplasien: Risiko für Endometrium-Ca. bis 60 %, für Ovarial- und Magen-Ca jeweils bis 10 %, für Urothel-Ca. etwa. 2 %. Kombination mit Talgdrüsentumoren = Muir-Torre-Syndrom; Kombination mit Hirntumoren = Turcot-Syndrom (kommt auch bei FAP vor).

Urs.: Mutationen verschiedener DNA-Reparatur-Gene (s.u.) mit Auftreten typischer Mikrosatelliteninstabilität (MSI). Familienuntersuchung auf diese Gendefekte!

Amsterdam II-Kriterien zur Diagnose des HNPCC:

Alle Kriterien müssen erfüllt sein:

- Mindestens 3 Familienangehörige mit HNPCC-assoziiertem Karzinom (Endometrium, Dünndarm, Urothel, Kolon, Rektum, hepatobiliär)

- Einer davon Verwandter ersten Grades der beiden anderen

- Erkrankungen in mindestens zwei aufeinander folgenden Generationen

- Mindestens ein Patient mit der Diagnose eines Karzinoms vor dem 50. Lebensjahr

Bethesda-Kriterien sind weniger spezifischen, erlauben aber eine Verdachtsdiagnose auch in kleinen Familien:

 Patienten mit positiver Familienanamnese entsprechend den Amsterdam-Kriterien

 Patienten mit synchronen oder metachronen Tumoren des HNPCC-Spektrums (s.o.)

 Patienten mit KRK und einem erstgradig Verwandten mit KRK und/oder HNPCC-assoziierter Tumorerkrankung (einer vor dem 45. Lebensjahr) und/oder kolorektalem Adenom vor dem 40. Lebensjahr

 Patienten mit Kolon- oder Endometriumkarzinom vor dem 45. Lebensjahr

 Patienten mit Adenom vor dem 40. Lebensjahr

2. Ernährungsfaktoren: Risikofaktoren sind ballaststoffarme, fettreiche und fleischreiche Ernährung, Übergewicht.

3. Risikoerkrankungen: Kolorektale Adenome; langjährige chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (insbes. Colitis ulcerosa mit high grade IEN), Zustand nach Ureterosigmoideostomie, Karzinome von Mamma, Ovar und Corpus uteri; Schistosomiasis

4. Andere Risikofaktoren:

- Alter über 40 Jahre

- Langjähriges Zigarettenrauchen, hoher Alkoholkonsum

Protektive Faktoren: Fett- und fleischarme, ballastoffreiche, gemüse-/salatreiche Kost; schnelle Stuhlpassage, ASS und NSAR, 5-ASA (bei Colitis ulcerosa), Vitamin C und Folsäure, kalziumreiche Ernährung, regelmäßige körperliche Aktivität

Pg.:  Adenom/Dysplasie-Karzinom-Sequenz:

Kolorektale Karzinome entstehen aus intraepithelialen Neoplasien (IEN). 90 % aller IEN treten in Form von Adenomen auf. Bei langjähriger Colitis ulcerosa können Karzinome aus IEN entstehen, die im Schleimhautniveau liegen ("flache Adenome" und de-novo-Karzinome).

 Molekularbiologische Veränderungen:

Tumorprogressions-Modell (nach Vogelstein und Fearon): Die Tumorprogression vom Normalgewebe über das Adenom zum Karzinom dauert ca. 10 Jahre und wird verursacht durch eine Akkumulation verschiedener genetischer Veränderungen. Dabei handelt es sich um Aktivierungen von Onkogenen und/oder Inaktivierung von Tumorsuppressor-Genen. Ist eine kritische Gesamtzahl an genetischen Veränderungen eingetreten, kann das anfangs noch kontrollierte Wachstumsverhalten in ein unkontrolliertes malignes Wachstum übergehen (maligne Transformation).

Tumorspezifische Mutationen:

Genlocus ¨ chromo-

somale Lokalisation

Folge

Kolonkarzinom

DCC ¨ del 18q21

Genverlust ¨ Zelladhäsionsproteindefekt

FAP

APC ¨ del 5q21

Genverlust ¨ veränderte Signalvermittlung

HNPCC

MLH1 ¨ 3p21 (90 %)

MSH2 ¨ 2p16 (90 %)

MSH6 ¨ 2p16

PMS1 ¨ 2q31-33

PMS2 ¨ 7p22

MLH3 ¨ 14q24.3

Mutationen in DNA-Reparaturproteinen

Anm.: Patienten im UICC-Stadium II, die einen DCC-Genverlust haben, zeigen ein ähnlich ungünstiges Prognoseverhalten wie St. III.

Hi.: Adenokarzinom; in 2 - 5 % multipel (stets Suche nach weiteren Tumoren !)

Histologisches Grading:

 Low-grade-Karzinome: G 1 = gut differenziert, G 2 = mäßig differenziert

 High-grade-Karzinome: Schlecht differenzierte muzinöse und nichtmuzinöse Adenokarzinome (G 3), Siegelringzellkarzinome, kleinzellige und undifferenzierte Karzinome (G 4). High-grade- (-high risk-)Karzinome zeigen frühe lymphogene Metastasierung.

Lok: Rektum (50 %) > Sigma (30 %) > Coecum/Colon ascendens (10 %) > Übriges Kolon (10 %)

Lymphogene Ausbreitung

des Rektumkarzinoms über 3 Metastasenstraßen in Abhängigkeit vom Tumorsitz:

Die Prognose ist um so ungünstiger, je tiefer das Rektumkarzinom sitzt (Distanzangaben in cm von der Anokutanlinie - gemessen mit dem starren Rektoskop):

 Oberes Rektumdrittel (12 - 16 cm): 1 Metastasenstraße ((d.f.) paraaortale Lnn.)

 Mittleres Rektumdrittel (6,0 - < 12 cm): 2 Metastasenstraßen (zusätzlich Beckenwand)

 Unteres Rektumdrittel (< 6 cm): 3 Metastasenstraßen (zusätzlich inguinale Lnn.)

Hämatogene Metastasierung:

Leber + Lunge, erst danach andere Organe (Kaskadentheorie)

Bei 25 % der Patienten finden sich bereits zum Diagnosezeitpunkt Lebermetastasen. > 50 % aller KRK-Patienten entwickeln Lebermetastasen.

Die hämatogene Metastasenbildung folgt dem venösen Abfluss, d.h. V. portae (d.f.) Leber: Nur beim distalen Rektumkarzinom kann via V. cava der Weg direkt in die Lunge gehen.

Stadieneinteilung:

TNM-System:

TIS: Carcinoma in situ

T1-4: Ausmaß der Tumorinfiltration

N0-2: Ausmaß der Lymphknotenmetastasierung (Untersuchung von mindestens 12 regionären Lymphknoten)

M0-1: Fehlende oder vorhandene Fernmetastasen

X: Kann nicht beurteilt werden

UICC-Stadium

Definition

TNM-System

Dukes

0

Carcinoma in situ

TIS NO MO

I

Ia Beschränkung auf Mukosa und Submukosa

T1 NO MO

A

Ib Infiltration Muscularis propria

(nicht darüber hinaus)

T2 NO MO

II

Infiltration aller Wandschichten,

Überschreitung der Darmwand

T3 NO MO

B

T4 NO MO

III

Regionale Lymphknoten oder

Infiltration der Umgebung

Tx N1-2 MO

C

IV

Fernmetastasen

Tx Nx M1

D

KL.: Symptome leider uncharakteristisch. Es gibt keine zuverlässigen Frühsymptome!

 Blutbeimischung zum Stuhl: Am häufigsten bei Rektumkarzinom, aber nur etwa 1/6 der rechtsseitigen Kolonkarzinome, daher nie sagen: kein Blut, also kein Karzinom.

Merke: Nie mit der Diagnose Hämorrhoiden zufrieden geben, denn diese sind so häufig, dass die Hälfte aller Karzinompatienten gleichzeitig auch Hämorrhoiden hat! Nie Hämorrhoiden blind behandeln ohne vorherige digitale Untersuchung + Koloskopie!

 Jede plötzliche Änderung der Stuhlgewohnheit im Alter > 40 J.! Symptom des "falschen Freundes" (= Flatus mit Stuhlabgang infolge schlaffen Sphinktertonus), konstant üble Windgerüche.

Ferner:

Leistungsminderung, Müdigkeit, ev. Gewichtsverlust, ev. Fieber

Ileuserscheinungen beim Sigma- und Rektumkarzinom (Spätsymptom)

Chronische Blutungsanämie, Schmerzsensationen, ev. tastbarer Tumor, bes. bei rechtsseitigem Kolonkarzinom

Di.:  Rektale Austastung

 Koloskopie (ev. mit Zoomtechnik)

 Ev. Spiral-CT oder 3D-MRT ("virtuelle Koloskopie")

Ind.: Falls Koloskopie nicht (vollständig) möglich ist.

Ergänzende Diagnostik:

 Beurteilung der Tumorausdehnung und lokalen Operabilität bei Rektumkarzinomen: Transrektale Sonografie; Spiral-CT des Abdomens bei unklarem Sonobefund; Zystoskopie bei V.a. Blaseninfiltration; gynäkologische Untersuchung bei V.a. Infiltration von Vagina, Uterus, Adnexen

 Metastasensuche: Sonografie und ev. Angio-CT der Leber; Röntgen-Thorax

 Tumormarker C E A :

In Abhängigkeit vom Stadium der Erkrankung finden sich bei einem Teil der Patienten erhöhte Serumspiegel des carcino-embryonalen Antigens (10 % bei Dukes A, 40 % bei Dukes B, 60 % bei Dukes C, > 90 % bei Dukes D). Das CEA ist nicht tumorspezifisch und eignet sich auch nicht als Früherkennungstest. Die Bedeutung liegt in der Nachsorge nach Radikaloperation: Präoperativ erhöhte Werte normalisieren sich bei kompletter Tumorentfernung und steigen im Rezidiv wieder an (regelmäßige postoperative Kontrollen !).

 Nachweis der mRNA des tumorassoziierten Antigens HL-6 (sensitiver als CEA)

 Diagnostik von (Lokal-)Rezidiven nach Op. (kein Standardverfahren):

PET mit Fluordesoxyglukose (FDG)

Radioimmunszintigrafie (RIS) mit 99mTc-markierten CEA-Antikörpern

Merke: 10 % aller kolorektalen Karzinome sind digital tastbar (abhängig vom Untersucher), 60 % sind durch Rektosigmoidoskopie erfassbar, der Rest nur durch komplette Koloskopie! Nur durch regelmäßige prophylaktische Koloskopie ist eine sichere Frühdiagnose mit hoher Heilungschance möglich!

Th.: Chirurgisch:

I. Kurative Therapie

A) Rektumkarzinome:

 Sphinkter-(kontinenz-)erhaltende restaurative Resektionsverfahren: Anteriore Rektumresektion mit totaler Mesorektumexzision (TME):

Ind: Tumoren im oberen + mittleren Rektumdrittel. T2- und T3-Karzinome im unteren Rektumdrittel, wenn ein ausreichender distaler Sicherheitsabstand vorhanden ist: Bei Karzinomen des oberen Rektumdrittels 5 cm in situ (= 3 cm am frischen, nicht ausgespannten Resektat), bei Karzinomen der unteren 2 Drittel des Rektums 2 cm in situ (= 1 cm am frischen nicht ausgespannten Resektat). Nach Absetzen der A. mesenterica inferior komplette Entfernung des Mesorektums mit dem regionären Lymphabflussgebiet = totale Mesorektumexzision (TME) bei Karzinomen der unteren 2 Rektumdrittel. TME senkt die Lokalrezidivrate auf ca. 15 %/5 J.

Die Grenze der kontinenzerhaltenden Chirurgie liegt bei ca. 5 cm zwischen distalem Tumorrand und Anokutanlinie (= 85 % aller Rektumkarzinome).

 Transanale Lokalexzision (TEM = transanale endoskopische Mikrochirurgie) nur bei Low-grade-T1-Karzinomen ohne Lymphgefäßinvasion (G1/G2/L0)

 Abdominoperineale Rektumexstirpation (APR)

mit Anlage eines endständigen Anus praeter sigmoidalis (Kolostoma)

Ind: Tumoren im unteren Drittel, sofern ein tumorfreier distaler Sicherheitsabstand nicht vorhanden ist. Der abdominelle Teil der Operation kann auch laparoskopisch erfolgen.

Ko.: Anastomoseninsuffizienz, Lokalrezidive (Häufigkeit abhängig vom Stadium und der Operationstechnik bzw. dem Operateur: 10 - 30 %)

Klinikletalität bei elektiver Operation ca. 2 %.

Durch eine tägliche Kolonspülung über das Kolostoma kann erreicht werden, dass der Patient am Tag ohne Auffangbeutel auskommt (Abdeckung durch Stomakappe).

B) Kolonkarzinom:

Operative oder laparoskopische En-bloc-Resektion von tumortragendem Kolonabschnitt und Mesenterium unter Einhaltung einer ausreichenden Sicherheitszone normalen Gewebes + Mitentfernung des regionalen Lymphabflussgebietes nach Gefäßligatur des zu entfernenden Lymphabflussgebietes.

Je nach Tumorlokalisation bedeutet dies eine Hemikolektomie rechts bzw. links, eine Kolon-Transversumresektion oder eine Sigmaresektion. Bei Karzinomen im mittleren und distalen Sigma radikale Sigmaresektion. Um das Risiko einer intraoperativen Metastasierung gering zu halten, wurde eine sog. "no touch"-Technik entwickelt.

C) Isolierte Leber- und Lungenmetastasen können mit kurativer Zielsetzung entfernt werden, ev. nach vorgeschalteter Chemotherapie: Resektion (5-Jahres-Überlebensrate bei strenger Selektion ca. 40 %).

D) Bei isolierter Metastasierung des Peritoneums:

Kombination von radikaler Peritonealoperation mit intraperitonealer Chemotherapie

II. Neoadjuvante Therapie:

Eine präoperative Radio-/Chemotherapie (RT/CT) mit 5-FU und postoperative Chemotherapie wird heute bei fortgeschrittenen Rektumkarzinomen ab UICC-Stadium II empfohlen. Dieses Vorgehen senkt das Auftreten von Lokalrezidiven um 50 % und verbessert die 5-Jahresüberlebensrate um 10 %. Die neoadjuvante Therapie kann eine R0-Resektion ev. auch mit Sphinktererhalt noch ermöglichen, wenn dies aufgrund der präoperativen Diagnostik unwahrscheinlich ist. Die Operation erfolgt ca. 6 Wochen nach der initialen RT/CT.

Mögliche Langzeit-NW der Bestrahlung: Stenosen, Schrumpfblase, Fisteln, chronische Proktitis

III. Adjuvante Therapie:

Beim Kolonkarzinom im UICC-Stadium III (= Dukes C = nodal positives Stadium N1-2) verbessert die postoperative 6-monatige Gabe von Oxaliplatin, 5-Fluorouracil (5-FU) + Folinsäure die 5-Jahresüberlebensraten: Die 5-Jahres-Tumorfreiheit beträgt mit dieser Kombination ca. 70 %.

ASS: Die regelmäßige Einnahme von ASS scheint nach ersten Daten das Rückfallrisiko und die Mortalität nach Operation eines KRK signifikant zu senken.

IV. Palliative Therapie:

 Kolonkarzinome: Umgehungsanastomosen oder Anlage eines Anus praeter naturalis

 Rektumkarzinom: Kryo-, Laser-, Elektrotherapie sowie transanale endoskopische Operation (TEO), endoskopische Stenteinlagen

 Metastasierendes KRK:

Polychemotherapie mit 5-FU oder dem Prodrug Capecitabin + Oxaliplatin (oder Irinotecan) (d.f.) Verlängerung der durchschnittlichen Überlebenszeit auf > 20 Monate.

- Bevacizumab (Avastin®): Ak gegen VEGF: First-line-Therapie bei metastasierendem KRK

- Cetuximab (Erbitux®): Ak gegen EGF-Rezeptor: Reservemittel

Sono-/CT-gesteuerte lokale Therapieverfahren können zu besserer Lebensqualität und ev. Lebensverlängerung führen: LITT = laserinduzierte Thermotherapie; RFA = Radiofrequenzablation; PEI = perkutane Äthanolinjektion; SIRT = selective internal radiation therapy; MRT-gesteuerte Kryotherapie; TACE = transarterielle Chemoembolisation u.a.

Nachsorge: Lokoregionale Tumorrezidive treten nach "kurativer" Resektion kolorektaler Karzinome in ca. 10 - 30 % auf (abhängig von der chirurgischen Technik, vom Chirurgen und dem Tumorstadium), die Mehrzahl (70 %) in den ersten beiden postoperativen Jahren; Nachuntersuchungen erfolgen in Zeitabständen, die vom Tumorstadium abhängig sind: CEA, Koloskopie, Sonografie der Leber, Röntgen-Thorax, bei Rektumkarzinom Spiral-CT des Beckens.

Bei FAP und HNPCC regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen, um extrakolonische Zweittumoren frühzeitig zu erkennen.

Prg: 5-Jahresüberlebensrate:

Rektumkarzinom (UICC-Stadium I - IV): bis 95 % - bis 85 % - bis 55 % - 5 %

Kolonkarzinom (UICC-Stadium I - IV): bis 95 % - bis 90 % - bis 65 % - 5 %

Durch adjuvante Therapie im St. Dukes C (UICC-St. III) kann die Prognose um ca. 10 % verbessert werden.

Die Erfahrung und Sorgfalt des Operateurs beeinflusst die Prognose erheblich (5-Jahresüberlebensdifferenzen stadienabhängig bis > 30 %).

Pro: Screening auf kolorektale Karzinome:

A) Jährliche Krebsvorsorgeuntersuchung von Nicht-Risikopersonen ab dem 50 Lj.:

Fäkaler Okkultblut-Test (FOBT):

Guajak-Test: Nachweis der Pseudoperoxidaseaktivität des Hämoglobins. Der physiologische Blutverlust im Stuhl beträgt bei Erwachsenen 0,5 - 1,5 ml/d. Der Hämoccult®-Test reagiert in > 50 % positiv bei Blutverlusten von 20 - 40 ml/d. Polypen und Karzinome mit Blutverlusten, die geringer sind, werden nicht erfasst: Falsch negative Befunde bis > 50 %. Falsch positive Ergebnisse unter peroxidasehaltiger Kost (z.B. rohes Fleisch). Kein Vitamin C einnehmen (ev. falsch-negative Befunde). Rehydrierung der Testbriefchen wird nicht empfohlen (erhöht zwar die Sensitivität, vermindert aber die Spezifität).

Bewertung: Der FOBT hat zwar eine rel. niedrige Spezifität (viele falsch-positive Resultate) und eine niedrige Sensitivität (viele falsch-negative Resultate), aber er ist preiswert und hilft, KRK zu entdecken.

 Immunologische Testverfahren auf okkultes Blut haben eine höhere Sensitivität auf KRK, erfassen aber auch nur KRK, die Blut absondern. Peroxidasehaltige Kost stört den Test nicht.

 Screeningteste auf Mutationen von Onkogenen (z.B. K-ras) oder Tumorsuppressorgenen (z.B. p53), sind noch nicht praxisreif.

Inspektion des Anus und rektale Austastung

B) Koloskopie von Nicht-Risikopersonen ab dem 50. Lebensjahr; Wiederholung bei unauffälligem Befund und fehlenden Risikofaktoren im Abstand von 10 Jahren. Bei Koloskopie-Screening erübrigt sich der FOBT.

C) Koloskopie von Risikogruppen: (bei Colitis ulcerosa: Siehe dort)

1. Koloskopie

Untersuchungs-

intervall *)

Verwandte 1. Grades von KRK- oder

Adenompatienten (< 60 J.)

mit 40 J. **)

5 Jahre

FAP-Patienten (+ Vorsorgeuntersuchung auf extrakolonische Tumoren)

mit 10 J.

jährlich

HNPCC (+ Vorsorgeuntersuchung auf extrakolonische Tumoren)

mit 25 J. ***)

jährlich

*) bei unauffälligem Erstbefund

**) 1. Koloskopie mit 35 J., falls KRK-Patient in der Familie < 45 Jahre alt. (10 Jahre vor Diagnose beim Verwandten 1. Grades)

***) oder 5 Jahre vor dem frühest aufgetretenen KRK (Familienanamnese)

Anm.: Perforationsrisiko bei Koloskopien ca. 1 – 2 (meist im rektosigmoidalen Übergang)

Letalitätsrisiko gering (1 : 10.000)

Analkanalkarzinom [C21.0]

Def: Analkanalkarzinom: Der Analkanal erstreckt sich von der Linea anorectalis (Oberrand des M. puborectalis) bis zur Linea anocutanea Hilton

Analrandkarzinom [C44.5]: Unterhalb der Linea anocutanea gelegen, wird zu den Hauttumoren gezählt (siehe Lehrbücher der Dermatologie)

Ep.: Rel. selten, Inzidenz: 1/100.000/Jahr; stark erhöhte Inzidenz bei HIV-Infektion und Homosexuellen; w : m ~ 4 : 1

Ät.: HPV (Humanes Papillomvirus), meist Typ 16 und 18, findet sich in ca. 90 % der Analkarzinome

Hi.: In > 90 % d.F. Plattenepithelkarzinome; selten Basalzelltumoren.

Metastasierung:

 Lymphogen: Je nach Lokalisation:

Karzinome oberhalb (proximal) der Linea dentata: Becken- und Mesenteriallymphknoten

Karzinome unterhalb (distal) der Linea dentata: Inguinallymphknoten

 Direkte Tumorinvasion in Sphinkter, Vagina, Blase, Prostata

 Hämatogen: Leber, Nieren, Knochen

Stadieneinteilung nach TNM-Klassifikation

KL.: Schmerzen, Juckreiz, Blutung, Kontinenzstörungen

DD: 1. Gutartige Analerkrankungen (Häufigste Fehldiagnose: "Hämorrhoiden")

2. Seltene andere Tumoren (z.B. Melanom, M. Bowen)

Di.: Digitale Untersuchung, Rektoskopie, Biopsie mit Histologie, Endosonografie (Staging-Hilfe !)

Th.: Bei analem Carcinoma in situ Exzision im Gesunden. Bei weiter fortgeschrittenem Analkanalkarzinom simultane Radiotherapie + Chemotherapie (5-FU + Mitomycin C), die in ca. 80 % der lokal begrenzten Karzinome zur Heilung führt.

Nach 4 Wochen erneutes Staging und Entscheidung über ein ev. zusätzliches operatives Vorgehen: Bei kleinem Restkarzinom (T1 und T2,N0) kontinenzerhaltende Lokalexzision; nur bei größeren Karzinomen radikale abdominoperineale Exstirpation.

Nachuntersuchungen: Im 1. Jahr alle 3 Monate, im 2. Jahr alle 6 Monate, danach alle 12 Monate: Rektoskopie mit Endosonografie, Ultraschall der Leber, Röntgen-Thorax; MRT oder Spiral-CT des Beckens im Abstand von 6 Monaten (in den ersten 2 Jahren).

Prg: Bei Fehlen inguinaler Lymphknotenmetastasen 5-Jahresüberlebensrate ca. 80 %.

Pro:  Impfung gegen HPV (Gardasil® u.a.)

 HIV-Positiven Vorsorgeuntersuchungen auf Analkarzinom anbieten (1x/Jahr).

P A N K R E A S

1. Exokrine Funktion - 2. Endokrine Funktion

Während Erkrankungen des endokrinen Pankreas (Diabetes mellitus) keine exokrine Funktionsstörung zeigen, kommt es bei fortgeschrittener chronischer Pankreatitis zu exokriner Funktionseinschränkung und gel. auch zu Symptomen einer endokrinen Funktionsminderung: Insulinmangeldiabetes.

Exokrine Funktion:

Täglich werden etwa 1,5 l alkalisches Pankreassekret produziert, dieses besteht aus:

1. Wasser und Ionen (bes. HCO3- und Cl-)

HCO3- und Cl- werden im umgekehrten Verhältnis sezerniert: Mit Steigerung der Sekretmenge steigt die HCO3--Konzentration, während die Cl--Konzentration abfällt.

2. Verdauungsenzyme:

 Proteolytische Enzyme werden zum Schutz des Pankreasgewebes als inaktive Zymogene produziert: Trypsin, Chymotrypsin, Elastase, Carboxypeptidase. Die inaktiven Zymogene werden erst im Duodenum durch die dort gebildeten Enterokinasen aktiviert. Dies gilt auch für die Phospholipase A.

 Proteaseninhibitoren: Diese inaktivieren vorzeitig aktivierte Proteasen.

 Amylase, Lipase, Nuklease (die nicht in der Lage sind, eigenes Gewebe anzugreifen) werden in aktiver Form sezerniert.

Symptome einer Maldigestion treten erst auf, wenn 90 % der exokrinen Pankreasfunktion ausgefallen sind.

Regulierung der exokrinen Funktion:

1. Nerval: N. vagus stimuliert vorzugsweise die Enzymsekretion

2. Hormonell: Der Reiz der Duodenalschleimhaut durch HCl, Gallensäuren und Nahrungsmittel führt zur Sekretion von Hormonen der Duodenalschleimhaut:

Sekretin: Stimuliert das Pankreas zur Sekretion von Wasser und HCO3-

Pankreozymin (= Cholezystokinin): Stimuliert das Pankreas zur Produktion von Enzymen

Pankreasdiagnostik:

 Bildgebende Diagnostik: (Endo)Sonografie, (Angio-)CT, MRCP, ERCP, Pankreatikoskopie

 Labordiagnostik:

- Entzündungsparameter: Lipase, Pankreas-Elastase 1, Pankreasisoamylase i.S.

- Tumormarker: CA 19-9 (Bedeutung nur für Tumornachsorgeuntersuchungen)

 Pankreasfunktionsteste:

- Direkt: Sekretin-Pankreozymin-Test (am empfindlichsten)

- Indirekt: Fluorescein-Dilaurat-Test; Chymotrypsin und Elastase 1 im Stuhl

 Bakteriologische, zytologische Diagnostik: Feinnadelpunktion unter Sono-Kontrolle

AKUTE PANKREATITIS [K85]

Ät.: 1. Gallenwegserkrankungen = akute biliäre Pankreatitis (ca. 55 %): Choledochussteine, Stenose der Papilla Vateri

2. Alkoholabusus (ca. 35 %)

3. Andere Ursachen (ca. 10 %):

 Medikamente (2 %): Diuretika, Betablocker, ACE-Hemmer, Methyldopa, Östrogene, Glukokortikosteroide, Antibiotika (Erythromycin, Rifampicin, Tetracycline), Virostatika (Didanosin, Zalcitabin), Antikonvulsiva (Valproinsäure, Carbamazepin), NSAR, Mesalazin, Sulfasalazin, Gold, Ciclosporin A, Zytostatika (Azathioprin, Mercaptopurin u.a.)

 Hereditäre Pankreatitis: Selten, autosomal-dominanter Erbgang:

- Mutation im kationischen Trypsinogen = PRSS1-Gen: Häufigste Mutation R122H [; 50 %] und N29I [; 20 %].

- Mutationen des Serinprotease-Inhibitors Kazal Typ 1 = SPINK1-Gen (am häufigsten N34S)

Beide Gruppen von Genmutationen können auch zur chronischen Pankreatitis führen.

 Andere seltenere Ursachen

- Bauchtraumen, nach Abdominaloperationen, nach ERCP

- Virusinfektionen (z.B. Mumps, AIDS, Virushepatitis)

- Duodenaldivertikel (parapapillär), penetrierendes Ulcus duodeni/ventriculi

- Ausgeprägte Hypertriglyzeridämie

- Hyperkalzämie (primärer Hyperparathyreoidismus)

- Ascariden in den Gallengängen

- Pancreas divisum

- Pankreastransplantation (d.f.) 2 Formen der Transplantatpankreatitis: Frühform (= postischämische Transplantatpankreatitis) - Spätform durch Abstoßungsreaktion, Abflussbehinderung oder CMV-Infektion.

 Idiopathisch (Ausschlussdiagnose)

Schweregrade

Häufigkeit

Letalität

I. Akute interstitielle (ödematöse) Pankreatitis

80 - 85 %

0 %

II. Akute nekrotisierende Pankreatitis

15 - 20 %

„ mit Teilnekrose

ca. 15 %

III. „ mit Totalnekrose

> 50 %

Verlauf:

1. Phase: Pankreasödem oder -nekrose: Anstieg von Pankreasenzymen, CRP, Leukozyten

2. Phase: Ausheilung

3. Phase: Fakultativ bei nekrotisierender Pankreatitis: Infektion der Nekrosen, Sepsis, Abszess: Wiederanstieg von CRP und Leukozyten

Pg.:

KL.: Leitsymptome: Oberbauchschmerzen + Anstieg von Pankreasenzymen i.S. + i.U.

Akuter Beginn mit heftigen Abdominalschmerzen (90 %), die nach allen Seiten ausstrahlen können (auch in den Thorax (d.f.) DD: Herzinfarkt !). Oft zieht der Schmerz gürtelförmig um den Leib.

Weitere Symptome:

Häufigkeit (%)

Übelkeit, Erbrechen

85

Meteorismus, paralytischer (Sub)Ileus

80

Aszites

75

Fieber

60

Hypotonie, Schockzeichen

50

Ekg-Veränderungen (ST-Strecke)

30 (!)

- Pleuraerguss links (rechts)

25

- Ikterus

20

Gesichtsrötung

- Selten bläuliche Flecken periumbilikal (Cullen' Zeichen (d.f.) sprich "Kallen") oder im Flankenbereich (Grey-Turner' Zeichen) (d.f.) prognostisch ungünstige Zeichen

Ko.:  Bakterielle Infektion von Nekrosen mit septischen Komplikationen

 Kreislaufschock

 Verbrauchskoagulopathie

 ARDS, akutes Nierenversagen

 Arrosion von Gefäßen mit massiver Magen-Darm-Blutung, Arrosion von Dünn- oder Dickdarm mit Ausbildung intestinaler Fisteln

 Milzvenen- und Pfortaderthrombose

 Pankreasabszess

 Postakute Pankreas-Pseudozysten (5 %)[K86.3]

Di.: - Fieber, Leukozytose

- Druckgefühl im Oberbauch

- Ev. tastbare Resistenz

- Sonografie, CT, MRT

Lab: „ Pankreasenzymdiagnostik:

 Lipase und Elastase 1 i.S. sind pankreasspezifisch! Für die Pankreatitisdiagnostik genügt die Bestimmung der Lipase.

 Amylase i.S. ist nicht pankreasspezifisch, da sie sich aus Isoamylasen zusammensetzt, von denen die Speichelamylase den größten Anteil (60 %) ausmacht. Bei ca. 2 % der Bevölkerung findet sich physiologisch eine leichte Amylaseerhöhung. Erhöhte Werte der Gesamtamylase finden sich auch bei extrapankreatischen Erkrankungen (Parotitis, akutes Abdomen, Coma diabeticum, Alkoholintoxikation). Enzymanstiege < dem 3-fachen der oberen Norm sprechen nicht für Pankreatitis (das gilt auch für die Lipase).

Andere Ursachen falsch-positiver Enzymerhöhungen:

 Makroamylasämie (ca. 0,5 % aller Menschen) (d.f.) Ursache: Komplexbildung von Amylase mit Proteinen, Polysacchariden oder Hydroxyäthylstärke (HÄS); da diese Komplexe nicht renal eliminiert werden können, sind die Amylasewerte im Urin normal und Lipase/Elastase 1 i.S. normal; harmloser Befund.

Di.: Niedrige Urinamylase, normale Lipase und Elastase 1 i.S.

 Familiäre idiopathische Hyperamylasämie: Autosomal dominant vererbt, meist ohne Krankheitswert

 Bei Niereninsuffizienz finden sich erhöhte Amylase- und Lipasewerte (bis zum 3fachen der Norm), da beide Enzyme renal eliminiert werden.

„ Laborparameter, die bei engmaschiger Verlaufskontrolle den Verdacht auf nekrotisierende Pankreatitis begründen: Persistierende oder erneut ansteigende Werte von CRP (> 15 mg/dl), LDH.
Andere Laborparameter sind kaum aussagekräftiger als das CRP: PMN-Elastase, Phospholipase A2, Trypsin-aktiviertes Peptid (TAP) und Pankreatitis-assoziiertes Protein (PAP)

„ Bei Obstruktion des D. choledochus:

Anstieg der cholestaseanzeigenden Enzyme (gGT, LAP, AP) und des direkten Bilirubins

„ Prognostisch ungünstige Laborparameter, die auf eine nekrotisierende Pankreatitis hinweisen können, sind:

 Leukozytose > 16.000/µl

 Alter > 55 Jahre

 BMI > 30

 Serum-Kalziumkonzentration < 2 mmol/l

 Laktatdehydrogenase > 350 U/l

 Hyperglykämie, Hkt-Anstieg

 Hypoxämie

 Kreatininanstieg

Diese Parameter finden sich auch in prognostischen Scores (z.B. Ranson-Kriterien).

Merke: Die Höhe der Amylase und Lipase gibt keinen Hinweis auf Schwere und Prognose der Erkrankung, wohl aber eine Erniedrigung des Kalziums i.S. Die Ursache der Hypokalzämie ist nicht genau bekannt (Verseifung von Fettsäuren mit Kalziumbindung kann eine Rolle spielen).

Bildgebende Verfahren:

 Endo-/Sonografie: Vergrößerte, unscharf begrenzte Pankreasloge, Nekrosen, Abszesse, Pseudozysten; Nachweis eines Peritoneal-/Pleuraergusses, Nachweis von Gallensteinen und einer extrahepatischen Cholestase bei akuter biliärer Pankreatitis.

Anm.: Der fehlende Nachweis von Gallensteinen schließt eine biliäre Genese nicht aus, da Steine bereits abgegangen sein können und Mikrolithen der Darstellung entgehen können.

 Abdomenübersicht: Pankreasverkalkungen? (chronische Pankreatitis), Gallensteinschatten. Häufig finden sich bei Pankreatitis luftgeblähte Magen-Darmabschnitte, bes. im linken Ober-/ Mittelbauch.

 Angio-CT: Die Visualisierung von Nekrosen versagt oft in den ersten Tagen.

- Leichte Pankreatitis: Interstitielles Pankreasödem

- Schwere Pankreatitis: Pankreasnekrosen, ev. Abszessstraßen

 Thorax-Röntgen: Plattenatelektasen, Pleuraergüsse, komplizierend basale Pneumonie

 MRCP und ERC (Bei ERC Pankreasgänge nicht darstellen (d.f.) Verstärkung der Pankreatitis)

Ind: Bei Verdacht auf Obstruktion des D. choledochus

 Ev. sonogesteuerte Feinnadelpunktion nekroseverdächtiger Pankreasareale mit Zytologie (Nachweis nekrotischer Zellen) und Bakteriologie (Nachweis infizierter Nekrosen; am häufigsten finden sich Bakterien der Darmflora: E. coli, Enterokokken, Klebsiellen, Pseudomonas aeruginosa u.a.)

Ind: Nekrotisierende Pankreatitis

DD: Oft sehr schwierig! Fehldiagnosen sind leider häufig!

„ Akutes Abdomen:

Leitsymptome des akuten Abdomen sind:

- Heftige Bauchschmerzen (umschrieben oder diffus)

- Peritoneale Symptomatik (Abwehrspannung)

- Störung der Darmperistaltik (Meteorismus, Übelkeit, Erbrechen)

- Schlechter Allgemeinzustand, Kreislaufstörungen

 Harnleiter-/Nierenkolik (Mikrohämaturie, viszeraler (schlecht lokalisierbarer) krampfartiger Schmerz, Steinanamnese, CT)

 Gallenkolik (oft gemeinsam mit Pankreatitis): Viszeral schlecht lokalisierter Schmerz; Sonografie: Dreischichtung der Gallenblasenwand bei akuter Cholecystitis, Gallenblasenhydrops, Steinnachweis

 Perforation von Magen/Duodenum (Ulkus), Darm (z.B. Sigmadivertikulitis), Gallenblase. Nach initial starkem Schmerz ev. temporäres Nachlassen der Schmerzen (Stadium der „Illusion“) und danach erneute Zunahmen der Schmerzen. Abdomen bei Pankreatitis nicht bretthart („Gummibauch“).

Nachweis freier Luft im Abdomen: Sonografisch können Luftmengen ab 1 ml ventral der Leber nachgewiesen werden. Größere Volumina freier Luft erkennt man auch auf der Abdomenleeraufnahmen mit Darstellung des Zwerchfells: Subphrenische Luftsichel? Sensitiver als die Aufnahme im Stehen ist die Projektion in Linksseitenlage. Freie Luft erkennt man auch im CT.

 Mechanischer Ileus:
1. Dünndarmileus (Bridenileus in 50 %, Hernien, Malignome, M. Crohn u.a.)
2. Dickdarmileus (Karzinome in 50 %, Divertikulitis, Hernien, Volvolus u.a.)
Jeder akute Bauch geht mehr oder minder mit einem paralytischen Ileus einher. Daher muss in erster Linie ein mechanischer Ileus ausgeschlossen werden:

- Hyperperistaltik an umschriebener Stelle mit klingenden Darmgeräuschen; Sono: Kalibersprung des Dünndarms bei mechanischem Dünndarmileus mit dilatierten flüssigkeitsgefüllten Dünndarmschlingen vor der Stenose, Dünndarm mit Klaviertasten-Zeichen, Pendelperistaltik; Röntgenaufnahme im Stehen: Spiegelbildung; Suche nach Bruchpforten, alten Bauchnarben (Bridenileus) u.a.

- Fäkulenter Mageninhalt (Sonde !) bzw. Koterbrechen (= Miserere) ist ein Spätzeichen bei distaler Obstruktion.

 Akute Appendicitis:

- Somatischer (gut lokalisierbarer) Schmerz

- Schmerz bei McBurney, Lanz (initial oft epigastrisch oder paraumbilikal)

- Klopfschmerz, (kontralateraler) Loslassschmerz als Zeichen peritonealer Reizung

- Rovsing' Schmerz bei retrograder Kolonkompression

- Psoasschmerz (Schmerzen im rechten Unterbauch bei Anheben des gestreckten Beines)

- Douglasschmerz (rektale Untersuchung)

- Temperaturdifferenz (rektal - axillar ≥ 1 °C)

- Leukos, Neutrophile, CRP erhöht

- Sonografie (ev. Kokarde = target sign, tubuläre Struktur, Abszess)

 Eingeklemmte Bauchwandhernie (Suche nach Hernien, Prüfung der Bruchpforte; positiver Carnett-Test: Schmerz gleich oder stärker nach Anspannung der Bauchdecken)

 Mesenteriale Ischämie: 2 Formen: Okklusive Form (OMI) bei Mesenterialinfarkt und nicht-okklusive Form (NOMI): Anamnese: Angina visceralis mit postprandialen Bauchschmerzen? Ev. blutige Durchfälle? (d.f.) Angiografie

 Gynäkologische Erkrankungen: Extrauteringravidität (ausgebliebene Periode, positiver Schwangerschaftstest, Sonografie), stielgedrehte oder rupturierte Ovarialzyste/Tumor (Sono), akute Salpingitis, tuboovarieller Abszess

„ Akuter Schub einer chronischen Pankreatitis (Anamnese)

„ Herzinfarkt, bes. Hinterwandinfarkt: Schwierige DD:

Sowohl der Infarkt wie auch die Pankreatitis können ähnliche Schmerzen, Kollaps und Ekg-Veränderungen zeigen: Einerseits kann die Pankreatitis das typische Bild eines Außenschichtschadens mit terminal negativem T zeigen, andererseits kann beim frischen Infarkt das Ekg innerhalb der ersten 24 h negativ sein. Schließlich können sogar die Transaminasen bei der akuten Pankreatitis leicht erhöht sein! Entscheidende Hinweise durch Pankreasenzyme, CKMB, Troponin I und T.

Solange differenzialdiagnostisch ein Herzinfarkt nicht ausgeschlossen ist, keine i.m.-Injektionen (wegen CK-Erhöhung und ev. Lysetherapie)

„ Lungenembolie mit infradiaphragmaler Symptomatik (Anamnese, Echo, D-Dimer, Troponin I/T, BNP)

„ Aneurysma dissecans (Echo, transösophageal)

„ DD eines unklaren Kollapses:

Nur etwa 5 % aller Fälle mit akuter Pankreatitis zeigen überhaupt keinen Schmerz, so dass diese Patienten u.U. nur kollaptisch sind (ev. statt Blässe der Haut leichte Rötung!).

„ Pseudoperitonitis: Praecoma diabeticum / Porphyrie / Addison-Krise / vasookklusive Krise bei Sichelzellanämie u.a.

Vorgehen bei akutem Abdomen (interdisziplinäres Konsil):

1. Anamnese: Ulkus? Gallensteine? Letzte Periode, Schwangerschaftstest (bei Frauen)?

2. Entwicklung des Schmerzes (perakut: Perforation)

3. Schmerzcharakter: - Konstant (peritonitisch)

Rhythmisch (Kolik)

4. Ausstrahlung (z.B. bei Ureterstein ins äußere Genitale)

5. Abwehrspannung (bretthart bei generalisierter Peritonitis)

6. Bruchpforten (Leisten, Nabel)

7. Auskultation ("Grabesstille" oder rhythmisch zunehmende, klingende Geräusche ?)

8. Rektale, gynäkologische Untersuchung

9. Temperatur (rektal, axillar)

10. Labor, bes.:

- CKMB, Troponin I/T: Herzinfarkt

- Pankreasenzyme: Pankreatitis

- Blutzucker: Coma diabeticum

- Hoesch-Probe: Porphyrie

- Harnstatus: Mikrohämaturie bei Ureterstein

- Blutbild, Kreatinin, Elektrolyte u.a.

11. Ekg, Echokardiografie

12. Sonografie, Röntgen Thorax + Abdomenübersichtsaufnahme, Spiral-CT

Di.:  Einer akuten Pankreatitis: Anamnese/Klinik + Lipase + Sono

 Einer biliären Pankreatitis: Anstieg von Transaminasen, Cholestaseparameter: gGT, AP, Bilirubin und Steinnachweis durch (Endo)Sono, MRCP und ERCP

 Einer nekrotisierenden Pankreatitis: Engmaschige Verlaufskontrollen von Klinik (Schmerzen, Fieber) und Entzündungsparameter (CRP, Leukozyten u.a.) (d.f.) bei Verschlechterung: Angio-CT oder MRT)!

 Einer Nekroseinfektion: Angio-CT: Ev. Gaseinschlüsse in Nekroseherden; Feinnadelaspiration (sono- oder CT-gesteuert) mit bakteriologischer Untersuchung

Th.: a) konservativ

1. Engmaschige Überwachung des Patienten auf Intensivstation:

- Abdomenbefund: Schmerzen?, Palpation, Auskultation (Peristaltik?) + Sonografie

Ev. Zusatzuntersuchungen: Röntgenübersicht des Abdomens, Röntgen-Thorax, Angio-CT

- Kreislauf-/Volumenstatus (RR, Puls, ZVD)

- Flüssigkeitsbilanzierung, Nierenfunktion, Elektrolyte

- Pankreatitisrelevante Laborparameter: Lipase, CRP, Kalzium, Glukose, Blutbild + Hkt, Kreatinin i.S., Blutgasanalyse, Gerinnungsstatus

2. Nahrungskarenz bis Schmerzfreiheit. Wenn die Wiederaufnahme oraler Ernährung unter Therapie innerhalb von 48 h nicht möglich erscheint sowie bei mittelschwerer/schwerer Pankreatitis frühe Sondenernährung. Nur falls dies nicht möglich ist, totale parenterale Ernährung. Unter enteraler Ernährung sind infektiöse Komplikationen seltener als bei parenteraler Ernährung. Wenn der Patient beschwerdefrei ist, vorsichtiger Aufbau einer leichten, fettarmen Kost.

Eine Magensonde ist generell nicht notwendig; Indikation: Erbrechen, Subileus

3. Parenterale Volumen-, Elektrolyt- und Glukosesubstitution: Da oft eine erhebliche Hypovolämie besteht, sind im Regelfall mindestens 3 - 4 l/24 h erforderlich (oft mehr)! Volumenzufuhr unter ZVD-Kontrolle (Zielwert: 6 - 10 cm H20).

4. Analgetika nach Bedarf:

- Leichte Schmerzen: z.B. Tramadol i.v.

- Starke Schmerzen: z.B. Pethidin (Dolantin®) i.v.

Kontraindiziert sind Morphinderivate (außer Pethidin), da sie Papillenspasmus erzeugen.

5. Thromboembolieprophylaxe (low dose heparine, Kompressionsstrümpfe)

6. Prophylaxe eines Stressulkus bei schweren Verlaufsformen (Protonenpumpenhemmer)

7. Indikation für Antibiotika: Nekrotisierende oder biliäre Verlaufsform, infizierte Pseudozysten, Abszess. Antibiotikaalternativen: z.B. Carbapeneme (Imipenem oder Meropenem) oder Ciprofloxacin, jeweils in Kombination mit Metronidazol. Dauer: ca. 10 Tage.

8. Therapie von Komplikationen: Kontinuierliche venovenöse Hämofiltration oder Hämodialyse bei akutem Nierenversagen, kontrollierte Beatmung bei ARDS, bei Sepsis erregergerechte Antibiotikatherapie u.a.

b) MINIMAL INVASIVE THERAPIE:

1. Choledochussteine (meist präpapillär eingeklemmt): Endoskopische Papillotomie (EPT) + Steinextraktion

2. Pankreaspseudozysten können sich in bis zu 50 % d.F. spontan zurückbilden. Asymptomatische Pseudozysten müssen nicht behandelt werden. Symptomatische Pseudozysten > 5 cm (D) werden interventionell drainiert (perkutane Katheterdrainage, endosonografische Zystogastrostomie oder -duodenostomie).

Ko: Blutungen, Infektion u.a. Die Drainage erfolgt frühestens 6 Wochen nach Ausbildung der Pseudozyste (nach Ausbildung einer Zystenwand)

3. Pankreasabszess: Punktionsdrainage + Spülung

c) CHIRURGISCHE THERAPIE:

Ind: Infizierte Pankreasnekrosen, Versagen der minimal-invasiven Therapie

Methode: Schonende digitale Nekrosektomie + Lavage-Verfahren (in offener oder geschlossener Technik)

Krankenhausletalität: 15 %

Prg: Der Verlauf einer akuten Pankreatitis ist schwer vorausschaubar. Verschiedene Prognosescores sind entwickelt worden. (z.B. Ranson-/Imrie-Score (d.f.) siehe Internet). Entscheidend ist aber eine engmaschige intensivmedizinische Überwachung, um frühzeitig eine nekrotisierende Pankreatitis mit ihren Komplikationen zu erkennen und konsequent zu therapieren. Die Letalität hängt vom Schweregrad der Erkrankung ab (s.o.). Infizierte Nekrosen haben eine schlechtere Prognose als sterile Nekrosen. Häufigste Todesursache sind septische Komplikationen im Rahmen der nekrotisierenden Pankreatitis.

Pro: Beseitigung ev. Ursachen: z.B. Sanierung der Gallenwege, Alkoholabstinenz, Behandlung einer Hyperlipidämie, eines Hyperparathyreoidismus, Weglassen pankreastoxischer Medikamente u.a.

CHRONISCHE PANKREATITIS [K86.1]

Klassifikation (Marseille 1984):

Chronische Pankreatitis

a) Mit fokaler Nekrose

b) Mit segmentaler oder diffuser Fibrose

c) Kalzifizierend

Sonderform: Obstruktive chronische Pankreatitis (Pankreasatrophie infolge Obstruktion im Gangsystem)

Ät.: 1. Chronischer Alkoholabusus: ca. 80 %

2. Idiopathisch (keine erkennbare Ursache): 15 %

3. Andere Ursachen (5 %):

- Medikamente (siehe akute Pankreatitis)

- Hypertriglyzeridämie

- Hyperparathyreoidismus

Hereditäre Pankreatitis: Derzeit sind Mutationen in den 3 Molekülen bekannt: Kationisches Trypsinogen (PRSS1), Serinprotease-Inhibitor Kazal Typ 1 (SPINK1) und Chloridtransporter (CFTR) = cystische Fibrose.

Autoimmunpankreatitis (AIP): In ca. 30 % Assoziation mit anderen Autoimmunerkrankungen; ev. Nachweis von Auto-Ak (ANA, RF u.a.) und IgG/IgG4 erhöht

Hi.: Lymphoplasmazelluläre Infiltrate (CD4-/CD8-positiv)

Th.: Prednisolon

KL.: Häufig ist das Krankheitsbild oligosymptomatisch.

1. Leitsymptom ist der rezidivierende Schmerz, der nicht kolikartig ist (DD: Gallenkolik) und Stunden bis Tage dauern kann. Schmerz findet sich in über 90 % d.F. Der Schmerz findet sich in der Tiefe des Oberbauches (Palpation !) und kann nach beiden Seiten bis in den Rücken ausstrahlen (gürtelförmig); gel. als Spätschmerz nach dem Essen. Das Spätstadium der chronischen Pankreatitis ist oft wieder schmerzfrei.

2. Nahrungsintoleranz (Fett): Auslösung von dyspeptischen Beschwerden, Übelkeit, Erbrechen und Schmerz

3. Maldigestion: Gewichtsabnahme, Fettstühle, Meteorismus, Diarrhö. Symptome einer Maldigestion treten erst auf, wenn die exokrine Pankreasfunktion auf 10 % der Norm vermindert ist.

4. Insulinmangeldiabetes (ca. 1/3 der Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung)

5. Ev. rezidivierender Ikterus

Ko.:  Pankreaspseudozysten (ev. mit Einblutungen und Hämobilie), Abszess

 Milz- und Pfortaderthrombose mit portaler Hypertension

 Stenosen des Pankreasgangsystems, Ausbildung multipler intraduktaler Konkremente (Pankreatolithiasis); Pankreasgangfisteln

 Stenose des distalen Ductus choledochus mit (rezidivierendem) Ikterus; Duodenalstenose

 Pankreaskarzinom als Spätkomplikation (insbesondere bei hereditärer Pankreatitis)

DD:  Akute rezidivierende Pankreatitis

 Andere Oberbaucherkrankungen, z.B. Ulkuskrankheit, Magenkarzinom, Cholelithiasis

 Pankreaskarzinom (Endosonografie, MRCP/ERCP; HRCT, PET)

Di.: A) Nachweis eines pankreatitischen Schubes: Erhöhung von Pankreasenzymen i.S.: Lipase, Elastase 1 (spezifisch), Amylase (weniger spezifisch). Normale Pankreasenzyme schließen eine chronische Pankreatitis nicht aus !

B) Ätiologische Klärung (bei Patienten < 20 Jahren mit idiopathischer Pankreatitis hereditäre Pankreatitis ausschließen)

C) Nachweis einer exokrinen Pankreasinsuffizienz:

 Sekretin-Pankreozymin-Test: Empfindlichster, aber für die Praxis zu aufwendiger direkter Pankreasfunktionstest.

Zuerst wird mit Sekretin (i.v.) die Wasser- und Bikarbonatsekretion stimuliert, wobei der Duodenalsaft mittels einer Sonde fraktioniert gewonnen wird und die HCO3--Konzentration bestimmt wird. Anschließend wird das Pankreas mit Pankreozymin stimuliert, um im Duodenalsaft die Enzymmenge zu bestimmen (Amylase, Lipase, Trypsin, Chymotrypsin).

 Indirekte Pankreasfunktionsteste:

Aufgrund geringer Sensitivität sind die indirekten Pankreasfunktionsteste nicht geeignet für eine Frühdiagnose der chronischen Pankreatitis:

Fluorescein-Dilaurat-Test (= Pankreolauryl-Test):

Oral gegebenes Fluorescein-Dilaurat wird durch pankreasspezifische Arylesterasen gespalten. Das abgespaltene Fluorescein wird resorbiert, in der Leber konjugiert und renal ausgeschieden und im Urin bestimmt. Die Urinausscheidung von Fluorescein korreliert mit der Arylesterasensekretion des Pankreas. Falsch pathologische Testergebnisse sind rel. häufig (10 %): z.B. bei Malabsorption, Leberzirrhose, Niereninsuffizienz u.a.

Bestimmung von Chymotrypsin und Elastase 1 im Stuhl:

Bei Pankreasinsuffizienz sind die Stuhlkonzentrationen erniedrigt, Pankreasenzympräparate müssen 5 Tage vor Chymotrypsinbestimmung abgesetzt werden. Dies gilt nicht bei Bestimmung der Elastase 1, die auch sensitiver ist als die Chymotrypsinbestimmung.

Erniedrigte Werte bei normaler Pankreasfunktion finden sich u.a. auch bei Diarrhö, Malabsorption und Zustand nach Billroth II-Operation.

D) Bildgebende Verfahren:

 Nachweis morphologischer Pankreasveränderungen:

Pankreasverkalkungen: (Endo-/Sonografie, Röntgen-Leeraufnahme des Oberbauches, CT, MRT) beweisen eine chronische Pankreatitis und finden sich am häufigsten bei der alkoholtoxischen chronischen Pankreatitis.

Pankreasgangsteine und Kaliberunregelmäßigkeiten der Pankreasgänge (MRCP, ERCP, Pankreatikoskopie): Kurzstreckige Stenosierungen und Dilatationen des Pankreasganges (perlschnurartig)

 Nachweis von Komplikationen:

- Choledochusstenose (MRCP, ERCP)

- Duodenalstenose (MDP)

Pseudozysten (Endo-/Sonografie, Computertomografie)

- Pseudozysten mit Einblutungen (Farbduplex)

Zur Diagnosesicherung werden Score-Systeme verwendet (z.B. Score der Mayo Clinic oder der Lüneburg-Score (d.f.) Einzelheiten siehe Internet).

Th.: A) Kausal: z.B. Alkoholabstinenz

B) Symptomatisch:

„ Konservativ:

1. Therapie entzündlicher Schübe (wie bei akuter Pankreatitis, siehe dort)

2. Therapie der exkretorischen Pankreasinsuffizienz:

 Kohlenhydratreiche Ernährung mit häufigen (5 - 7) kleinen Mahlzeiten, Alkoholverbot. Bei Steatorrhö Erhöhung der Lipasedosis und ev. Fettanteil vermindern und Zufuhr mittelkettiger Fettsäuren (MCT-Fette), die auch ohne Aufspaltung resorbiert werden können.

 Pankreasenzymsubstitution bei exokriner Pankreasinsuffizienz. Präparate müssen hohe Fermentaktivität haben, gegen den inaktivierenden Einfluss des Magensaftes geschützt sein (magensaftresistente Mikropellets) und rasch am Wirkort freigesetzt werden. Die Dosis muss an die Mahlzeiten adaptiert werden (3 x 1 Dosis/d ist immer falsch !).

Wichtig ist eine effektive Lipasesubstitution. 60.000 FIP-Einheiten (Fédération Internationale Pharmaceutique) Lipase sind erforderlich, um den Fettgehalt einer durchschnittlichen Mahlzeit zu verdauen (d.f.) Dos.: 25.000 - 50.000 E Lipase/Mahlzeit. Die Enzympräparate werden zu den Mahlzeiten eingenommen.

Ob Pankreasenzyme bei einem Teil der Patienten die Schmerzen lindern können, ist umstritten.

 Ev. parenterale Substitution fettlöslicher Vitamine (ADEK)

3. Therapie der endokrinen Pankreasinsuffizienz:

Bei pankreatogenem Diabetes mellitus kleine Insulingaben + ausreichende Enzymsubstitution (sonst Hypoglykämiegefahr).

4. Therapie der Pankreasschmerzen:

 Beseitigung von Drainagehindernissen im Pankreasgangsystem (Eiweißpräzipitate, Steine, Strikturen) vermindert in 50 % d.F. die Schmerzen, da Schmerzen mit prästenotischem Druck korrelieren.

 Analgetika möglichst vermeiden (Gefahr der Abhängigkeit und der Analgetikanephropathie); Morphinderivate sind kontraindiziert!

„ Endoskopische Therapie:

 Endoskopische Behandlung bei Pankreasgangsteinen: Endoskopische Papillotomie + extrakorporale Stoßwellenlithotripsie (ESWL). Restfragmente werden endoskopisch entfernt, z.B. mittels Fangkörbchen oder Extraktionsballon; ev. Laserlithotripsie.

 Endoskopische Behandlung von Pankreasgangstenosen: Ballondilatation, ev. mit anschließender Einlage von Kunststoff-Endoprothesen (Stents). Stents sind komplikationsreich (Blutungen, Pankreatitis, Stentokklusion, Stentmigration), so dass oft Prothesenwechsel erforderlich ist.

 Endoskopische Behandlung von Pankreaspseudozysten und Abszessen: Klärung durch ERCP, ob die Zyste oder der Abszess Anschluss an das Pankreasgangsystem hat oder ob eine Gangstenose die Ursache ist. Je nach Befund erfolgt eine transpapilläre oder transmurale Drainage (zystogastral, zystoduodenal). Bei asymptomatischen Pseudozysten kann abgewartet werden.

„ Chirurgie:

 Drainageoperationen (d.f.)Ind.:

- Isolierte Obstruktion des Pankreasganges (d.f.) Pankreatikojejunostomie

- Isolierte Choledochusstenose (d.f.) Choledochojejunostomie

- Große Pseudozyste (bei erfolgloser innerer Drainage) (d.f.) Zystojejunostomie

 Pankreasteilresektionen (d.f.)Ind.:

Chronische Schmerzsymptomatik, Stenosekomplikationen (D. pancreaticus, D. choledochus, Duodenum), Pfortader- und Milzvenenthrombose, Fistelbildung, Karzinomverdacht

Standardmethode:

Duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion

Die Pankreaslinksresektion führt nur in 50 % d.F. zu Schmerzfreiheit nach 2 J.

MUKOVISZIDOSE [E84.9]

Syn: Zystische Fibrose (CF)

Def: Autosomal-rezessive Erbkrankheit, bei der die Epithelzellmembranen defekte Chloridkanäle aufweisen. Das CFTR-Gen liegt auf dem langen Arm von Chromosom Nr. 7 (7q31-32). Von den > 1.000 Mutationen des CFTR-Gens ist in Westeuropa die Mutation Delta-F-508 am häufigsten (knapp 70 %). Folge ist ein pathologisches Genprodukt, das zystische-Fibrose-Transmembran-Regulator- (CFTR-)Protein. Bei diesem Membranprotein handelt es sich um defekte Chloridkanäle, die in allen exokrinen Drüsen die Bildung zäher Schleimsekrete bewirken: Pankreas, Dünndarm, Bronchialsystem, Gallenwege, Gonaden, Schweißdrüsen.

Anm.: Die Mutationen des CFTR-Gens können zu 4 verschiedenen Funktionsdefekten führen:

1. Produktion von unvollständigem Protein

2. Defektes Proteinprocessing: CFTR gelangt nicht an seinen Bestimmungsort in der Zellmembran (z.B. bei Delta-F-508-Mutation)

3. Defekte Regulation: Mutation der Nukleotidbindungsstelle

4. Defekte Cl--Leitfähigkeit

Ep.: Häufigste angeborene Stoffwechselkrankheit der weißen Bevölkerung Europas und der USA.

Erkrankungshäufigkeit (Homozygotenfrequenz) 1 : 2.500 Geburten; Anlageträgerhäufigkeit (Heterozygotenfrequenz) ca. 4 % der Bevölkerung.

KL.: Unterschiedlich ausgeprägte Verläufe je nach CFTR-Mutation

Leitsymptome:

 Darm: Mekoniumileus bei der Geburt (10 %). Bei älteren Kindern und Jugendlichen kommt es in 20 % d.F. zu distalen intestinalen Obstruktionssyndromen (DIOS) = Mekoniumileus-Äquivalente

 Atemwege: Die Ausprägung der pulmonalen Manifestation ist von Patient zu Patient recht variabel. Chronischer pertussiformer Husten, rezidivierende Bronchialinfekte (Staphylococcus aureus; Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia u.a. gramnegative Problemkeime), Bronchiektasen, obstruktives Emphysem

Ko.: Pulmonale Hypertonie und respiratorische Insuffizienz, Pneumothorax in ca. 10 % d.F., Hämoptysen; allergische bronchopulmonale Aspergillose.

 Pankreas: Exokrine Pankreasinsuffizienz mit chronischen Durchfällen und Maldigestionssyndrom; ev. pankreatogener Diabetes mellitus

 Leber und Gallenwege: Erwachsene Patienten entwickeln in 10 % eine biliäre Zirrhose; Cholelithiasis

 Gedeihstörung und mangelhafte Gewichtszunahme des Kindes

 Bei Frauen verminderte Fertilität, bei Männern Infertilität (bilaterale Vas deferens-Obliteration)

Di.: Pilokarpin-Iontophorese-Schweißtest: Cl-Gehalt des Schweißes > 60 mmol/l (bei Neugeborenen > 90 mmol/l); Bestimmung des CFTR-Gens (auch als ev. Pränataldiagnostik).

Neugeborenen-Screening (noch kein Routinetest): Quantitative Bestimmung von Trypsinogen im Blut (erhöht)

Th.:  Beratung durch Mukoviszidose-Ambulanz.

 Symptomatisch:

- Ausreichende Zufuhr von NaCl

- Mukolyse (einschl. DNAse-Inhalationstherapie) und autogene Drainage des zähen Bronchialsekrets (Drainagelagerung, Klopfmassage); Tobramycin-Inhalation zur Prophylaxe/Therapie von Pseudomonas-Infektionen; systemisch gezielte antibiotische Therapie der Bronchialinfekte; bei Spastik Bronchospasmolytika

- Substitution von Pankreasenzymen + parenterale Gabe fettlöslicher Vitamine (ADEK).

- Ursodeoxycholsäure bei biliärer Zirrhose

- Bei intestinaler Obstruktion hyperosmolare Einläufe und orale Applikation von Darmreinigungslösungen

- Bei zunehmender respiratorischer Insuffizienz O2-Langzeittherapie und ev. Lungentransplantation

 Somatische Gentherapie: Transfer gesunder CFTR-Gene (in klinischer Erprobung)

Prg: Mittlere Lebenserwartung ca. 32 Jahre (m > w)

PANKREASKARZINOM [C25.9]

Internet-Infos: www.med.uni-marburg.de/fapaca

Vo.: Inzidenz: 10/100.000 Einwohner jährlich; nach Kolon- und Magenkarzinom dritthäufigster Tumor des Verdauungstraktes. Mittleres Erkrankungsalter m: 67 J. – w: 75 J.; m > w

Ät.: Unbekannt, genetische Disposition spielt eine Rolle; Risikofaktoren sind Zigarettenrauchen (3fach erhöhtes Risiko) und Alkoholkonsum; ASS wirkt möglicherweise protektiv.

Hereditäre Syndrome mit erhöhtem Risiko für Pankreaskarzinom

Tumorprädispositionssyndrom

Gen

Relatives Risiko für Pankreaskarzinom

Peutz-Jeghers-Syndrom

STK 11

> 100 (1)

Hereditäre Pankreatitis

PRSS 1

Ca. 85 (1)

Familiäres Pankreaskarzinom

?

Ca. 40 (2)

FAMMM- und Pankreaskarzinom-Melanom-Syndrom

CDKN2A

Ca. 20 (1)

Familiäres Mamma- und Ovarialkarzinom

BRCA2

Ca. 5 (1)

(1) Für Träger der entsprechenden Anlage bzw. Keimbahnmutation

(2) Für Verwandte ersten Grades einer an Pankreaskarzinom erkrankten Person

Definition des familiären Pankreaskarzinoms:

≥ 2 Verwandte ersten Grades mit histologisch gesichertem Pankreaskarzinom oder

≥ 3 Verwandte zweiten Grades mit histologisch gesichertem Pankreaskarzinom, davon ≥ 1 Person mit Erkrankung < 50 Jahre

Pg.: Tumorprogressionsmodell des duktalen Adenokarzinoms (DAC): Die Tumorprogression vom Normalgewebe über präneoplastische Gangläsionen zum DAC wird verursacht durch eine Akkumulation verschiedener Genmutationen: Aktivierung des Onkogens K-ras (100 %) und Inaktivierung von Tumorsuppressor-Genen: p53, p16, DPC4.

Präneoplastische Gangläsionen: Mucinöse Gangzellhypertrophie (PanIN1A) (d.f.) Duktale papilläre Hyperplasie = DPH (PanIN1B) (d.f.) DPH mit mäßiger intrapithelialer Neoplasie = IEN (PanIN2) (d.f.) Schwere duktale IEN (PanIN3) (d.f.) DAC

Pat: Meist handelt es sich um Adenokarzinome, die am häufigsten den Pankreaskopf betreffen (70 % d.F.). Ausgangspunkt ist in 90% das Epithel der kleinen Pankreasgänge (duktales Karzinom), in 10 % das Azinusepithel (azinäres Karzinom), frühe lymphogene und hämatogene Metastasierung.

Papillen-(Ampullen-)Karzinome werden als eigenständige Tumorgruppe abgegrenzt.

Das Pankreaskarzinom zeichnet sich aus durch:

1. schwierige Diagnose, 2. schwierige Therapie, 3. schlechte Prognose

KL.: Großes diagnostisches Problem ist das Fehlen von Frühsymptomen !

1. Symptome wie bei chronischer Pankreatitis (schwierige DD !!):

 Appetitverlust, unspezifische Oberbauchbeschwerden/-schmerzen, Übelkeit, Gewichtsverlust

 Begleitpankreatitis ! (Lipaseerhöhung)

Bohrende Rückenschmerzen sind meist ein Zeichen für Inoperabilität.

2. Ev. Ikterus: Kann bei Pankreaskopfkarzinom ein Frühsymptom sein (25 %), beim Papillenkarzinom kann der Ikterus intermittierend auftreten; im Spätstadium ist der Ikterus meist vorhanden (90 %).

Das Courvoisier' Zeichen (= prallelastische tastbare schmerzlose Gallenblase + Ikterus) ist Folge eines tumorbedingten Verschlusses des Ductus choledochus.

3. Seltenere Symptome:

Thrombosen, Thrombophlebitiden, Thrombophlebitis migrans

Merke: Bei unerklärlichen rezidivierenden Thrombosen auch an Karzinome des Pankreas, Magens und der Prostata denken!

Pathologische Glukosetoleranz oder Diabetes mellitus

- Bei dem sehr seltenen "metastasierenden enzymproduzierenden Pankreasadenom" findet sich die Trias: 1. Blaurote, nekrotische Fettgewebsknoten, 2. Polyarthritis, 3. Eosinophilie.

Staging: TNM-Klassifikation; vereinfachte UICC-Stadieneinteilung:

I: Tumor auf das Pankreas beschränkt

II: Pankreas + angrenzende Gewebe betroffen

III: Beteiligung der regionalen Lymphknoten

IV: Fernmetastasen

DD: Chronische Pankreatitis, Ikterus anderer Genese u.a.

Di.:  Sonografie und Endosonografie = Applikation der Ultraschallsonde auf die Hinterwand von Magen/Duodenum (empfindlichste Diagnostik !)

 „One stop-shop“-MRT = MRT mit MRCP und MR-Angiografie (3D-MRA): Nachweis von Pankreastumor, Gangveränderungen (Pankreasgangabbruch, prästenotische Gangdilatation, Choledochusstenose), Gefäßabbrüchen

Merke: Endosonografie und „one stop-shop“-MRT erzielen die größte Trefferquote (90 %). 10 % d.F. sind erst intraoperativ eindeutig zu klären. Tumoren mit einem Durchmesser unter 1 cm sind präoperativ nur in der Endosonografie nachweisbar.

 Spiral-CT und ERCP: Aufwendigere Alternative zur „one stop-shop MRT“

 PET mit FDG (Fluorodeoxyglukose): Früher Tumornachweis; Nachteil: Begrenzte Verfügbarkeit, hohe Kosten

 Zusatzuntersuchungen:

Endoskopie des Ductus pancreaticus (Pankreatikoskopie) mit gezielter Biopsie verdächtiger Gangveränderungen.

MDP (röntgenologische Darstellung der Magen-Darm-Passage) + Endoskopie: Nachweis von Spätkomplikationen: Magenausgangs- oder Duodenalstenose, Aufweitung der duodenalen C-Form

- Bestimmung der Tumormarker CA 19-9 und CA 50: Diese ermöglichen keine Frühdiagnose, eignen sich aber gut zur postoperativen Kontrolle auf Rezidivfreiheit. Erhöhte CA 19-9-Werte

finden sich auch bei Cholestase und entzündlichen Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes und der Leber.

- Zytologie des Pankreassekretes

- Zöliakografie und Splenoportografie zur Klärung der Frage der Operabilität

- Bei Verdacht auf familiäres Pankreaskarzinom molekulargenetische Diagnostik

Merke: Bei Feinnadelbiopsie besteht die Gefahr der Stichkanalmetastasierung (seeding)! Sprechen alle Befunde für ein kurativ resektables Pankreaskarzinom empfiehlt sich ein Verzicht auf Feinnadelbiopsie und direkt eine klärende Laparotomie.

Th.: 1. R0-Resektion mit Lymphadenektomie

 Pankreaskopfkarzinom im UICC-Stad. I - III:

Da die Ergebnisse bei partieller Duodenopankreatektomie nach Kausch-Whipple vergleichbar sind mit der weniger radikalen pyloruserhaltenden partiellen Duodenopankreatektomie, bevorzugt man letztere.

 Pankreaskorpus/-schwanzkarzinom:

Pankreaslinksresektion mit Splenektomie

2. Palliative Therapie: z.B.

- Systemische Chemotherapie mit Gemcitabin

- Regionale Chemotherapie in spezialisierten Zentren

- Bei Ikterus: Endoskopische transpapilläre Stenteinlage zum Offenhalten des D. choledochus oder Anlage einer biliodigestiven Anastomose

- Bei Magenausgangsstenose: Einbringen eines Duodenalstents oder Anlage einer Gastroenterostomie

- Bei Tumorschmerzen: Schmerztherapie nach dem WHO-Stufenschema und, falls das nicht reicht: Blockade des Ganglion coeliacum oder rückenmarksnahe Analgesieverfahren.

3. Neue Therapieansätze in klinischen Studien:

- Adjuvante Radio-Chemotherapie postoperativ (in den UICC-Stadien I – III)

- Tyrosinkinaseinhibitoren, monoklonale Ak u.a.

Prg: Nur bei 10 - 20 % der Patienten kann das Pankreaskarzinom reseziert werden.

5-Jahresüberlebensraten:

0 % bei palliativer Therapie

15 % nach Resektion mit kurativer Intention (ca. 30 % nach postoperativer Radiochemotherapie)

Bis 40 % bei Resektion im Stadium T1N0M0 (kleine Pankreaskarzinome bis 2 cm (D) ohne regionäre Lymphknotenmetastasen und ohne Fernmetastasen)

Pro: Verzicht auf Rauchen; bei hereditären Syndromen (s.o.) regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen + Familienuntersuchung

PAPILLENKARZINOM [C24.1]

Vo.: Selten

KL.: Frühzeitiger cholestatischer Ikterus

Di: MRCP, ERCP, CT

Th.: Whipple' Operation

Prg: 5-Jahresüberlebensrate der radikal Operierten 30 %

NEUROENDOKRINE TUMOREN (NET) DES GASTROENTERO-PANKREATISCHEN SYSTEMS (GEP)

Internet-Infos: www.gep-net.com

Def: In den letzten Jahrzehnten wurden verschiedene Namen für diese Art von Tumoren verwendet (APUDom, Karzinoide oder Neuroendokrinome). Abhängig von den jeweiligen Sekretionsprodukten werden die funktionell aktiven NET als Gastrinome, Insulinome usw. bezeichnet. Die Kombination Synaptophysin und Chromogranin A wird zur immunzytochemischen Diagnostik verwendet.

Pat: 1a Hoch differenzierter neuroendokriner Tumor: Benigne oder fragliche Dignität

1b Hoch differenziertes neuroendokrines Karzinom: Niedrig malignes Verhalten

2 Niedrig differenziertes neuroendokrines Karzinom: Hoch malignes Verhalten

Lok: 50 % der NET finden sich in der Appendix, 20 % im Vorderdarm (siehe unten), 15 % im letzten Teilstück des Ileums und 15 % im Hinterdarm (siehe unten).

KL.: Das klinische Bild der NET hängt von ihrem Sekretionsmuster ab. Danach unterscheidet man funktionelle und nicht-funktionelle Tumoren.

Sekretionsprodukte der NET und assoziierte Symptome

Hormon/Neurotransmitter

Tumor

Symptom/Syndrom

Vorderdarm-Tumore (Pankreas, Magen, Duodenum)

Insulin

Insulinom

Hypoglykämie

Gastrin

Gastrinom

Peptische Ulzera, Diarrhö

Glukagon

Glukagonom

Diabetes mellitus, Exanthem

Somatostatin

Somatostatinom

Diabetes mellitus, Gallensteine

VIP = vasoaktives intestinales Polypeptide

VIPom

Wässrige Durchfälle

Mitteldarmtumore (Jejunum, Ileum, Colon ascendens)

Serotonin

Neurotensin B

NET mit Lebermetastasen

Karzinoidsyndrom

Enddarmtumore (Colon transversum, Colon descendens, Sigma, Rektum)

Chromogranin A

Nicht funktionell

NET des Magens

4 verschiedene Typen; der mit 75 % häufigste Typ 1 entwickelt sich auf dem Boden einer autoimmunen chronisch-atrophischen Korpusgastritis (Typ A) und metastasiert nicht. Typ 2 entwickelt sich in Verbindung mit MEN 1.

NET des Duodenums und proximalen Jejunums

5 verschiedene Typen der duodenalen NET. Im Duodenum finden sich in 65 % d.F.

Gastrinome (siehe dort).

NET des Ileums und der Appendix [E34.0]

Def: Epitheliale Tumoren, ausgehend von den enterochromaffinen Zellen (EC-Zellen) des DNES (diffuses neuroendokrines System) mit Produktion von Serotonin, Kallikrein, Tachykininen und Prostaglandinen. In 25 % multiple Lokalisation im Ileum.

Vo.: Inzidenz: 1/100.000 Einwohner/Jahr. Häufigkeitsgipfel zwischen 40. - 70. Lj. (Ausnahme: Das Karzinoid der Appendix findet sich als Zufallsbefund bei 0,3 % aller Appendektomien, oft bei jüngeren Patienten).

Lok: 1. Intestinal (ca. 90 %): Am häufigsten Appendix (50 %) und distale 60 cm des Ileums (15 %)

2. Extraintestinal (10 %), meist Bronchuskarzinoide

Das solitäre Karzinoid der Appendix ist meist ein gutartiger Zufallsbefund bei jeder 300. Appendektomie. Die übrigen Karzinoide metastasieren wie ein Karzinom (regionale Lnn. (d.f.) Leber). Mit Ausnahme einiger Bronchialkarzinoide machen sie erst durch ihre Lebermetastasen Symptome (Karzinoid-Syndrom). Solange keine Lebermetastasen vorhanden sind, wird Serotonin durch Monoaminooxidasen der Leber abgebaut. Die Metastasierung ist abhängig von Lokalisation und Größe des Tumors: Zwischen 1 - 2 cm (D) in 10 % Metastasierung, > 2 cm (D) in 80 % Metastasierung.

PPh: Serotonin (d.f.) Diarrhö und Endokardfibrose

Kallikrein (d.f.) Umwandlung von Kininogen zu Bradykinin; Bradykinin verursacht Flushsyndrom und aktiviert Prostaglandinsynthese (d.f.) Prostaglandin F: Asthmaanfälle.

KL.: Non-funktionelle NET des Dünndarms zeigen als Erstsymptom meist Stenosesymptome.

Funktionelle NET sind Ausdruck einer Metastasierung mit Karzinoid-Syndrom:

Das Karzinoid-Syndrom, bestehend aus der Trias Flush, Diarrhö und kardiale Symptome, kann mitunter durch Stress, Alkohol- und Nahrungsaufnahme provoziert werden.

Flush (70 %): Anfallsweise Hitzewallung, Rötung von Gesicht und Hals, die in Zyanose umschlägt, Herzjagen, Schwitzen

Intermittierender schmerzhafter Subileus (50 %)

Durchfälle (70 %), Gewichtsverlust

Kardiale Manifestation des Karzinoid-Syndroms (Hedinger-Syndrom): Endokardfibrose, bevorzugt des rechten Herzens und ev. dadurch bedingte Trikuspidalinsuffizienz, ev. Pulmonalklappenstenose

- Ev. Asthmaanfälle

- Ev. Teleangiektasien

- Ev. pellagraartige Hautveränderungen (durch Mangel an Tryptophan, welches die Tumorzellen zu Serotonin umwandeln)

- Ev. Cushing-Syndrom durch ektope ACTH-Bildung

- Ev. palpabler Lebertumor

DD: Systemische Mastozytose: Flushanfälle mit Pruritus, Kopfschmerzen, Fieber und Kollapszuständen, Brechdurchfälle, Knochenmarkzytologie: Mastzelleninfiltrate

Di.: 1. 5-Hydroxyindolessigsäure (= Abbauprodukt des Serotonins) im 24 h-Urin erhöht (vorher Weglassen serotoninreicher Nahrungsmittel: Bananen, Auberginen, Avocados, Melonen, Tomaten, Walnüsse, Ananas u.a.; möglichst keine Antihistaminika, Antihypertensiva, Neuroleptika)

2. Serotonin und Chromogranin A i.S. ev. erhöht

Chromogranin A eignet sich nicht als Suchtest, wohl aber zur Therapiekontrolle, falls die Werte vor Behandlung erhöht sind.

3. Nachweis des Primärtumors: Endosonografie, „one stop-shop“-MRT (inklusive MRCP und MRT-Angio); Alternative: Spiral-CT
Somatostatin- (Octreotid-) Rezeptorszintigrafie
Ev. Angiografie

Bei Verdacht auf Karzinoid des Bronchialbaumes Bronchoskopie.

4. Leber auf Metastasen absuchen: Sonografie, CT

Th.: 1. Chirurgische Entfernung des Primärtumors und der regionalen Lymphknoten unter Octreotid-Schutz

2. Bei Inoperabilität oder Metastasen konservative Therapie:

Octreotid und Lanreotid (Somatostatinanaloga) hemmen die Hormonsekretion, in höherer Dosierung werden auch zytostatische Effekte beobachtet.

a-Interferon (auch in Kombination mit Octreotid)

Radionuklidtherapie (Anwendung eines Betastrahlers) bei Somatostatin-Rezeptor-exprimierenden NET

- Symptomatisch Serotoninantagonisten (Methysergid, Cyproheptadin)

- Lokale Verfahren zur Zerstörung von Lebermetastasen (siehe dort)

- Bei rascher Tumorprogredienz: Palliative Chemotherapie (z.B. Streptozotocin + 5-FU)

Prg: 5-Jahresüberlebensrate:

- Appendixkarzinoid: 99 %

- Lokalisiertes Dünndarmkarzinoid: 75 %

- Alle Dünndarmkarzinoide: 55 %

NET des Kolons / Rektums

Sehr seltene Tumoren und dann bei Diagnosestellung schon metastasiert.

NET des Pankreas

Sie sind zu 55 % funktionell/hormonell aktiv. In Abhängigkeit von der vorherrschenden Hormonsekretion werden diese Tumore bezeichnet als Insulinome, Gastrinome, VIPome, Glukagonome u.a. (siehe dort). Insulinome sind meist benigne, die übrigen NET des Pankreas sind häufig maligne.

INSULINOM [D13.7]

Def: Häufigster endokriner Pankreas- (B-Zell-)Tumor - w : m = 2 : 1, meist gutartig (> 90 %), meist solitär (90 %) und oft klein (< 2 cm). In ca. 10 % multiple Adenome, in 4 % im Rahmen einer multiplen endokrinen Neoplasie Typ I (MEN I). Insulinome produzieren in 50 % d.F. nur Insulin, in den übrigen Fällen auch andere gastrointestinale Hormone.

KL.: Whipple' Trias:

1. Durch Nahrungskarenz ausgelöste Spontanhypoglykämie < 45 mg/dl (< 2,5 mmol/l)

2. - Autonome Symptome: Schwitzen, Hitzegefühl, Palpitationen, Tachykardien, Zittern, Schwäche, Angst, Heißhunger, Übelkeit

Neuroglukopenische Symptome: Sehstörungen, Schwindel, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Verhaltensänderungen (Konzentrationsstörungen, Aggressivität), Parästhesien, Hemiplegie, Aphasie, Krämpfe, Koma, Tod

(Fehldiagnose: Neuropsychiatrische Erkrankung !)

3. Prompte Besserung nach oraler oder i.v.-Glukosezufuhr

Der hypoglykämisch bedingte Heißhunger führt oft zu Gewichtszunahme.

DD: Hypoglykämien anderer Genese (Einzelheiten siehe dort).

Di.:  Fastentest: Einfachster und sicherster Test ist die Provokation einer Hypoglykämie durch den Fastentest (stationär über maximal 72 h) mit engmaschigen Blutzuckerkontrollen sowie Bestimmungen von Insulin und C-Peptid. Beendigung bei symptomatischer Hypoglykämie.

Typisch für Insulinom ist die fehlende physiologische Insulinsuppression bei Abfall des Blutzuckers im Hungerversuch. Der Insulin-/Glukose-Quotient (µU/ml)/(mg/dl) fällt bei Gesunden ab und steigt bei Insulinompatienten an > 0,3.

Bei Hypoglycaemia factitia infolge Insulininjektionen findet sich ein hohes Insulin und ein niedriges C-Peptid.

 Proinsulin erhöht

 Lokalisationsdiagnostik:

Präoperative Lokalisationsdiagnostik: Bei kleinen Tumoren < 1 cm (D) unsicher (30 % d.F.):

Endosonografie, „one stop-shop“-MRT (inklusive MRCP und MRT-Angio); Alternative: Spiral-CT; Somatostatin-Rezeptorszintigrafie, ev. perkutane transhepatische Pfortaderkatheterisierung (PTP) mit selektiver Insulinbestimmung

Intraoperative Lokalisationsdiagnostik: Palpation, Sonografie, ev. selektive Insulinbestimmung in der Pfortader

Th.: Methode der Wahl ist die chirurgische Entfernung eines Adenoms. Präoperativ sowie bei Inoperabilität medikamentöse Hemmung der Insulinsekretion durch Diazoxid (Proglicem®), Octreotid (Sandostatin®), Lanreotid. Diese Präparate wirken nur bei Insulinomen mit typischen Sekretgranula - nicht dagegen bei agranulären Tumoren (= 50 % d.F.).

Optionen bei Lebermetastasen:

- Lokale Methoden der Metastasenzerstörung

- Chemotherapie (Streptozotocin + 5-Fluorouracil)

- Radionuklidtherapie bei Somatostatin-Rezeptor-exprimierenden NET

GASTRINOM [D37.7]

Syn: Zollinger-Ellison-Syndrom [E16.4]

Def: - Im Pankreas (80 %) oder Duodenum, Antrum, Lig. hepatoduodenale lokalisierter,  meist maligner Tumor (60 - 70 %), der bei Diagnosestellung bereits in 50 % d.F. metastasiert ist.

- Übermäßige Säuresekretion des Magens und multiple Ulzerationen im oberen Gastroinestinaltrakt

Bildung von Gastrin und oft auch anderen gastrointestinalen Hormonen

- In 75 % treten Gastrinome sporadisch auf, in 25 % im Rahmen eines MEN-I-Syndroms. Manifestationsalter meist zwischen 20 - 50 Jahren

KL.: - Therapieresistente, rezidivierende, oft atypisch lokalisierte Ulcera (95 %) im Magen, Duodenum oder sogar Jejunum.

Diarrhöen (ca. 50 % d.F.), gel. Steatorrhöen (da HCl die Lipasen inaktiviert)

DD: Andere Ursachen einer Hypergastrinämie (< 500 ng/l)

- Therapie mit H2-Blockern, Protonenpumpenhemmern

- Chronisch-atrophische Typ A-Gastritis, HP-Gastritis

- Antrumrest bei Patienten nach Magenteilresektion; Magenausgangsstenose

- Niereninsuffizienz

Di.:  Gastrinspiegel basal (= nüchtern) erhöht (Werte > 1.000 ng/l sind fast beweisend)

 Sekretintest: Anstieg des Gastrinspiegels um > 100 % nach Provokation mit Sekretin (im Gegensatz zu Hypergastrinämien anderer Genese)

 Lokalisationsdiagnostik:

- Der Ulcera: Endoskopie

- Der Tumoren/Metastasen: Bildgebende Diagnostik (siehe Kap. Insulinom)

Th.:Tumorresektion mit kurativer Zielsetzung ist nur bei Fehlen von Metastasen möglich (ca. 30 %).

Medikamentöse Säureblockade mit Protonenpumpenhemmer.

- Therapieoptionen bei Metastasierung/Inoperabilität: Siehe Insulinom

VERNER-MORRISON-SYNDROM [D37.7]

Syn: Vipome, WDHH-Syndrom

Def: Sehr seltener, meist maligner Pankreastumor mit vermehrter Produktion von VIP ("vasoaktives intestinales Polypeptid") und anderen pankreatischen Polypeptiden.

KL.: WDHH-Syndrom: Wässrige Durchfälle, Hypokaliämie, Hypochlorhydrie oder Achlorhydrie (VIP aktiviert wie Choleratoxin die intestinale und pankreatische Adenylcyclase, was zu starker Pankreas-/Dünndarmsekretion führt). Diabetes mellitus, Gewichtsverlust, Dehydrierung, abdominelle Krämpfe, Verwirrtheitszustände

Di.: Bestimmung von VIP (und anderen pankreatischen Peptidhormonen), bildgebende Diagnostik (siehe Kap. Insulinom)

DD: Ganglioneuroblastome (bes. bei Kindern), andere gastroenteropankreatische Tumore, Laxantienabusus

Th.: Operative Tumorentfernung selten möglich. Therapieoptionen: Siehe Insulinom

GLUKAGONOM [D13.7]

Extrem seltener, meist maligner Inselzelltumor der A-Zellen mit vermehrter Glukagonsekretion

KL.: Erythema necrolyticum migrans im Gesicht und akral, Diabetes mellitus

Di.: Klinik, Glukagon i.S. erhöht, bildgebende Diagnostik (s.o.)

Th.: Therapieoptionen: Siehe Insulinom

MULTIPLE ENDOKRINE NEOPLASIEN (MEN) [D44.8]

Die multiple endokrine Neoplasie kann in verschiedenen Organen vorkommen und wird in 3 Untergruppen eingeteilt: Die MEN-Syndrome werden autosomal-dominant vererbt. MEN 1 wird verursacht durch Mutationen im Menin-Gen (11q13), einem Tumor-Suppressorgen. Genetische Ursache des MEN-II-Syndroms sind Mutationen im Ret-Protoonkogen auf Chromosom 10q11.2. Sporadische Fälle des MEN IIb erklären sich durch Neumutationen.

Vo.: Ca. 1 : 50.000 (jeweils für MEN 1 und MEN 2)

MEN 1: Wermer-Syndrom: Kombinationsmuster in den einzelnen Generationen variabel

Primärer Hyperparathyreoidismus (95 %)

Leittumor: Pankreastumore: Gastrinom, Insulinom, selten andere (50 %)

Hypophysentumore (ca. 30 %)

Familienangehörigen von MEN 1-Patienten sollte im Rahmen einer humangenetischen Beratung eine Genotypdiagnostik angeboten werden. Bei Genträgern werden regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen durchgeführt zur Früherfassung der beschriebenen Tumoren (weitere Informationen im Internet: www.uni-marburg.de/gastro/MEN1).

MEN 2: MEN 2a: Sipple-Syndrom (70 % der MEN 2-Fälle)

Leittumor: Medulläres (C-Zellen-) Schilddrüsenkarzinom (100 %)

Phäochromozytom (50 %)

Primärer Hyperparathyreoidismus (20 %)

MEN 2b: Gorlin-Syndrom(10 % aller MEN 2-Fälle) - wie MEN 2a, zusätzlich:

Ganglioneuromatose (Zunge, Intestinum u.a.) + marfanoider Habitus (leptosomaler, schlanker Körperbau, lange Extremitäten, Arachnodaktylie, Überstreckbarkeit der Gelenke u.a.)

(Weitere Einzelheiten zu MEN 2: Siehe Kap. Schilddrüsentumoren)

FMTC-only = Non-MEN (20 % der MEN 2-Fälle): Nur familiäres medulläres Schilddrüsenkarzinom (FMTC)

Merke: Bei medullären Schilddrüsenkarzinomen, endokrinen Pankreastumoren (Gastrinome, Insulinome), Phäochromozytomen und primärem Hyperparathyreoidismus immer an die Möglichkeit eines MEN-Syndroms denken (insbes. bei positiver Familienanamnese mit gleichen Erkrankungen) und bei begründetem Verdacht genetische Diagnostik anbieten.



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