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Prinzip

Ätiologie

Anämieform

III. Anämien durch

Erythrozytenverlust

Blutungen

Blutungsanämie

IV. Anämien durch

Verteilungsstörung

"Pooling" der Blutzellen in einer vergrößerten Milz

Hyperspleniesyndrom

Einteilung der Anämien nach dem MCV (= mittleres korpuskuläres Volumen) und dem MCH (= mittlerer korpuskulärer Hb-Gehalt), die beide miteinander korrelieren:

Hypochrome mikrozytäre

Anämie

Normochrome normo-

zytäre Anämie

Hyperchrome makrozytäre

Anämie

(MCH + MCV erniedrigt)

(MCH + MCV normal)

(MCH + MCV erhöht)

Eisen erhöht:

Retikulozyten erhöht:

Retikulozyten normal:

Thalassämie

Hämolytische Anämie

Megaloblastische Anämie

Blutungsanämie

(Vitamin B12- oder

Folsäuremangel)

Eisen und Ferritin erniedrigt :

Retikulozyten erniedrigt:

Retikulozyten erniedrigt: MDS*)

Eisenmangelanämie

Aplastische Anämie

Renale Anämie

Eisen erniedrigt, Ferritin erhöht : Entzündungs-, Infekt-, Tumoranämie

*Die Anämie bei myelodysplastischen Syndromen (MDS) ist meist hyperchrom/makrozytär,

   gel. normochrom, selten hypochrom.

EISENSTOFFWECHSEL

Täglicher Eisenverlust: Männer: 1 mg - menstruierende Frauen: 2 mg - Schwangere: 3 mg.

Ein 70 kg schwerer Mann hat etwa 3,5 g (50 mg/kg Körpergewicht) Eisen. Eine 60 kg schwere Frau besitzt etwa 2,1 g (35 mg/kg Körpergewicht) Eisen.

Der Eisenbestand des Organismus gliedert sich in

Hämeisen (70 %)

Depoteisen (18 %): Intrazelluläre Speicherung in Form von Ferritin und Hämosiderin

Funktionseisen (12 %): Myoglobin und eisenhaltige Enzyme

Transporteisen (0,1 %): An Transferrin gebundenes Eisen

Eisenverteilung im Körper:

Hämoglobin:

Der größte Teil des Eisens ist im Hämoglobin gebunden. 1 g Hämoglobin (Hb) enthält 3,4 mg Eisen (d.f.) ein 70 kg schwerer Mann mit 15 g Hb/100 ml und einem Blutvolumen von 5000 ml hat:

3,4 mg/1 g Hb x 15 g Hb/100 ml x 5000 ml = 2,55 g Hb-Eisen

1 ml Blut enthält 0,5 mg Eisen.

Die Homöostase des Körpereisens wird durch zwei Mechanismen gewährleistet:

Rückgewinnung des freigesetzten Hämeisens und Funktionseisens durch die Makrophagen des retikulohistiozytären Systems (RHS). Hier kann es entweder direkt in Form von Ferritin oder Hämosiderin gespeichert werden oder es kann unmittelbar an das Transferrin des Blutes abgegeben werden.

Intestinale Resorption: Das Aufnahmesystem in die Epithelzelle besteht aus dem divalenten Metalltransporter 1 (DMT1), der Fe2+ in (duodenale) Enterozyten aufnimmt, nachdem es durch das Bürstensaumenzym duodenales Cytochrom b (DCytb = membranständige Ferrireduktase) reduziert wurde. Transfer von Eisen aus den Enterozyten in den Körper durch Ferroportin 1 und das membrangebundene Coeruloplasminhomolog Hephaestin. Die Eisenaufnahme wird durch das Hormon Hepcidin reguliert, welches in der Leber gebildet wird und die Eisenresorption im Dünndarm hemmt. Bei Hämochromatose bildet die Leber zu wenig Hepcidin. Gestörte Regulation der Eisenaufnahme bei Hämochromatose erhöht, Anämien erhöht, chronischen Nierenerkrankungen erniedrigt, Lebererkrankungen erniedrigt.

Eine Regulation der Körperbestände an Eisen ist in engen Grenzen durch die Resorptionsquote des Eisens im oberen Dünndarm möglich, wobei hauptsächlich Fe(II) resorbiert wird. Die Bioverfügbarkeit des Nahrungseisens beträgt < 10 % bei ausgeglichener Eisenbilanz und kann bei Eisenmangel auf maximal 25 % ansteigen.

Am Transfersystem der Mukosazelle sind zwei zytoplasmatische Proteine beteiligt:

- Mukosales Transferrin: Dient dem rasch austauschbaren Eisenpool (Transportpool)

- Mukosales Ferritin: Dient dem langsam austauschbaren Eisenpool (Speicherpool)

Eisentransport im Blut:

Im Blut ist Eisen an das Transportprotein Transferrin gebunden, das für den Eisenaustausch zwischen den Enterozyten im Darm, den Speicherkompartimenten und den Erythroblasten sorgt. Normalerweise sind 15 - 45 % des Serumtransferrins mit Eisen gesättigt. Eine Transferrinsättigung < 15 % weist auf eine mangelnde Eisenversorgung der Erythropoese hin, sofern keine Akutphasereaktion vorliegt (die die Transferrinsynthese supprimiert).

Das Transferrin-gebundene Eisen des Plasmas wird in die Erythroblasten des Knochenmarks und die Retikulozyten durch Transferrinrezeptoren der Zellmembran aufgenommen und in die Zellen gebracht.

Bei jedem funktionellen Eisenmangel, das heißt ungenügender Verfügbarkeit von Eisen für die Erythropoese, wird die Zahl der Rezeptoren auf der Membran hochreguliert. Da die Transferrinrezeptoren als lösliche Transferrinrezeptoren (sTfR = soluble transferrin receptors) im Serum messbar sind, ist die Konzentration der sTfR im Serum ein Indikator der Eisenversorgung der Erythropoese. Die Serumkonzentration des sTfR wird nicht wie die von Ferritin oder Transferrin durch Entzündungszustände beeinflusst. Erhöhte Konzentrationen des sTfR werden außer beim Eisenmangel auch bei jeder Expansion der Erythropoese, z.B. hämolytischen Anämien, Thalassämien und Polyzythämien gemessen. Vermindert ist die sTfR-Konzentration bei aplastischer Anämie und anderen Zuständen mit hypoproliferativer Erythropoese wie der renalen Anämie. Als Ferritinindex bezeichnet man den Quotient aus sTfR und dem Logarithmus des Ferritinwertes. Er ist bei Eisenmangel erhöht.

Speichereisen:

Ferritin und Hämosiderin befinden sich intrazellulär (RHS + Parenchym) in Leber (1/3), Knochenmark (1/3) und der Rest in Milz und anderen Geweben, z.B. Muskulatur.

a) Ferritin (H2O-löslich) ist ein Akutphaseprotein und besteht aus einer Proteinschale (Apoferritin) und einem Kern aus Ferrihydroxyd-Phosphat-Micellen. Ferritin speichert Eisen in biologischer Form und schützt die Zellen vor der toxischen Wirkung ionisierten Eisens. Nachweis von Ferritin:

- Radioimmunologisch im Serum

- Färberisch, z.B. im Knochenmarkpunktat (Berliner-Blau-Reaktion)

- Elektronenmikroskopisch (6 - 7 nm große Partikel)

Im Serum zirkulierendes Ferritin korreliert gut mit den Körper-Eisenvorräten.

Bei Eisenmangel Serumferritin erniedrigt, bei Tumor-, Entzündungs- und Infektanämie Ferritin erhöht (umgekehrtes Verhalten des Transferrinspiegels).

Pathologisch verminderte Ferritinwerte beweisen einen Eisenmangel.

Merke: Beginnender (prälatenter) Eisenmangel ist bereits lange vor einer Erschöpfung der Eisenspeicher (also bei noch normaler Eisen- und Transferrinkonzentration i.S.) erkennbar durch eine verminderte Ferritinkonzentration und ein Anstieg des sTfR!

Während einer Akute-Phase-Reaktion (Entzündungen, Traumata, Tumoren !) kommt es zu einer Umverteilung des Eisens in die Makrophagen, ohne dass ein Eisendefizit vorliegt. In diesem Fall ist Ferritin erhöht, während Transferrin erniedrigt ist, sTfR wird aber durch Akute-Phase-Reaktionen nicht beeinflusst.

b) (Hämo-)Siderin (nicht H2O-löslich): Erkennt man lichtmikroskopisch in Form gelbbrauner Granula (die nach Berliner-Blau-Reaktion blau erscheinen). Elektronenmikroskopisch handelt es sich um Siderosomen (Lysosomen), die durch zelluläre Autophagie denaturierter Ferritinpartikel entstehen. Bei Eisenüberangebot treten Sideringranula verstärkt in Makrophagen und Parenchymzellen (z.B. Leber) auf.

EISENMANGEL UND EISENMANGELANÄMIE [D50.9]

Vo.: In Europa ca. 10 % , in den Entwicklungsländern > 50 % der Frauen im gebärfähigen Alter. Weltweit leiden ca. 25 % der Menschen an Eisenmangel!

Häufigste Anämie: 80 % aller Anämien! 80 % d.F. sind Frauen (Mehrbedarf durch Menstruation, Gravidität und Laktation).

Ät.: 1. Mangelhafte Eisenzufuhr (Säuglinge, Kinder, Vegetarier)

Empfohlene tägliche Eisenzufuhr mit der Nahrung: Männer 12 mg, menstruierende Frauen 15 mg, Schwangere 30 mg

2. Mangelhafte Eisenresorption: Zustand nach Magenresektion, Malassimilationssyndrom, CED, Zöliakie/Sprue u.a.

3. Gesteigerter Bedarf (Wachstum, Gravidität, Stillperiode, Sportler) - auch unter der Behandlung einer Vitamin B12-Mangelanämie mit Vitamin B12!

4. Eisenverluste (80 % d.F. !)

Genitale Blutungen bei der Frau: Menorrhagie (häufigste Ursache)

Blutungen aus dem Verdauungstrakt: Ulzera, erosive Gastritis, Ösophagusvarizenblutungen, Karzinome, Kolondivertikulose, Hämorrhoiden, Hakenwurminfektion u.a. (siehe Kap. Gastrointestinale Blutungen)

Andere Blutverluste (Urogenitaltrakt, Oropharynx, Zahnfleisch, Nase, Lunge)

Operativ oder traumatisch bedingte Blutverluste

Blutverluste bei Hämodialyse (ca. 2,5 l/Jahr) und durch häufige Blutabnahmen, Blutspenden

- Blutverluste im Rahmen einer hämorrhagischen Diathese (auch durch ASS, Antikoagulanzien)

- Blutspender, die über Jahre kein Eisen substituieren.

- Selten durch den Patienten absichtlich induzierte Blutungen (DD: Münchhausen-Syndrom [F68.1]: Borderline-Persönlichkeitsstörung, bei der die Patienten Befunde/Erkrankungen selbst verursachen oder vortäuschen.)

Anm.: Eine HP-Gastritis kann gel. Ursache eines unklaren Eisenmangels sein.

KL.: Treten Symptome eines Eisenmangels noch vor Auftreten einer Anämie auf, spricht man von Sideropenie [E61.1] oder latentem Eisenmangel.

1. Haut- und Schleimhautsymptome:

- Rillenbildung der Nägel, Hohlnägel (Koilonychie), Brüchigkeit der Nägel, diffuser Haarausfall, chronisch-rezidivierende Aphthen der Mundschleimhaut, trockene Haut, Pruritus

Plummer-Vinson-Syndrom [D50.1]: Sideropenische Schleimhautatrophie von Zunge, Oropharynx, Ösophagus mit Zungenbrennen und schmerzhafter Dysphagie

- Mundwinkelrhagaden [K13.0]

DD Mundwinkelrhagaden (Syn.: Perlèche, Cheilitis angularis, Faulecken):

Bei Kindern: Streptokokkeninfektion oder atopisches Ekzem, vermehrter Speichelfluss

Bei älteren Menschen: Oft Candidainfektion bei Altersfalten u.a. prädisponierenden Faktoren

2. Ev. unspezifische psychische oder neurologische Störungen: Kopfschmerzen, Konzentrationsmangel, leichte Erregbarkeit, ev. „restless legs“, Pica (= Pikazismus [F50.8]) = abnorme Essgelüste, z.B. auf Kalk oder Erde (DD: Schwangerschaft)

3. Allgemeine Anämiesymptome

Blässe der Haut (unsicher) und Schleimhäute (sicherer)

Beachte: Man kann sich täuschen, nur aufgrund einer Blässe der Haut die Diagnose Anämie zu stellen! Es gibt Menschen mit konstitutionell blasser Haut durch tiefliegende Hautgefäße oder Vasokonstriktion.

Schwäche, ev. Belastungsdyspnoe (verminderte Zahl von O2-Trägern)

Fehldiagnose: Herzinsuffizienz !

Ev. systolisches Geräusch über dem Herzen (nicht organisch, sondern durch Strömungsturbulenzen bei verminderter Viskosität).

DD: Endokarditis lenta mit Vitium und infektiös-toxischer Anämie!

- Konzentrationsschwäche, Kopfschmerzen

Lab: Stadien des Eisenmangels:

 Prälatenter Eisenmangel (Speichereisenmangel):

- Serum-Ferritin und Eisengehalt im Knochenmark erniedrigt (keine Anämie, MCV und MCH normal)

- löslicher Transferrinrezeptor (sTfR) erhöht

 Funktioneller Eisenmangel (IDE = iron deficient erythopoiesis = eisendefizitäre Erythropoese)

- Zusätzlich Transferrinsättigung < 20 %, Transferrin erhöht

Prozentsatz hypochromer Erythrozyten > 10 % (s.u.)

- Sideroblasten im Knochenmark erniedrigt

- Serumeisen erniedrigt

(Anm.: Die alleinige Bestimmung des Serumeisens in der Anämiediagnostik ist unzureichend.)

- Retikulozytenhämoglobin < 28 pg

 Manifester Eisenmangel = Eisenmangelanämie:

- Zusätzlich Hämoglobin, Erythrozyten, Hämatokrit erniedrigt

Anm.: Eisenmangelanämien führen primär zu einer Verminderung der Hämoglobinproduktion, weniger auch der Erythrozytenproduktion! Bei vermindertem Hb kann daher anfangs die Erythrozytenzahl noch im unteren Normbereich liegen.

Morphologie:

Poikilozytose: Unregelmäßig geformte Erythrozyten

Anisozytose: Erythrozyten verschiedener Größe

Mikrozytäre Erythrozyten: MCV = mittleres korpuskuläres Volumen < 85 fl

Hypochrome blasse Erythrozyten: MCH (HbE) = mittlerer korpuskulärer Hämoglobingehalt < 28 pg

MCH = Hb in g/dl x 10/Erys in Mill./ml [pg]

MCV = Hkt (%) x 10/Erys in Mill./µl [fl]

Prozentsatz hypochromer Erythrozyten = %HYPO (Durchflusszytometrie) > 10 % als Ausdruck einer eisendefizitären Erythropoese

              

-          Mentzer-Index (MI) = MCV (fl)/ Eryzahl (106/µl)

MI bei Thalassämie: < 13

MI bei Eisenmangel, Entzündungs-, Infekt-/Tumoranämien: > 13

- Gel. findet sich bei Eisenmangelanämie eine Thrombozytose.

DD: 1. Hypochrome Anämie

Anm.: Entzündungs-, Infekt- Tumoranämien sind in 75 % d.F. normochrom, in 25 % d.F. leicht hypochrom. Die Anämie bei myelodysplastischen Syndromen ist meist hyperchrom/makrozytär, gel. normochrom, selten hypochrom.

Sehr seltene Ursachen einer hypochromen Anämie: Bleiintoxikation, Vitamin B6-Mangel, Kupfermangel (d.f.)Di.: Bestimmung von Vit. B6 bzw. Kupfer im Serum, Blei im Vollblut

2. Schwangerschaftshydrämie: Verdünnungsanämie durch Wasserretention während der Schwangerschaft (d.f.) Hb-Abfall bis 10 g/dl möglich.

3. Runner’s Anemia: Verdünnungsanämie durch Zunahme des Plasmavolumens + mechanische Hämolyse bei intensivem Laufen, Joggen etc.

Di.: 1. der Eisenmangelanämie:

Anamnese / Klinik

Labor (Hb, Erys, Eisen, Ferritin erniedrigt, Transferrin oder sTfR erhöht)

2. Klärung der Ursache:

Mit der Diagnose Eisenmangel(anämie) stellt sich immer die Frage nach der Ursache: Am häufigsten Blutungen! Daher Blutungsquelle ausschließen:

 Suche nach einer Blutungsquelle im Magen-Darm-Trakt: Stuhl auf Blut untersuchen, (z.B. Hämoccult-Test®), Magen-Darm-Diagnostik.

 Ausschluss einer Blutung im Bereich der Urogenitalorgane (urologische, gynäkologische Untersuchung (d.f.) Menorrhagie ?)

 An andere Blutungsursachen denken, z.B. Zahnfleisch-/Nasenbluten, große Hämatome u.a.

 Ev. Ausschluss einer Eisenresorptionsstörung durch den Eisenresorptionstest: Messung des Serumeisens vor und 2 h nach Einnahme von 100 mg Eisen(II): Normal ist ein Anstieg des Serumeisens auf das Doppelte des Ausgangswertes. Zöliakie/Sprue?

Th.: A) Kausal

B) Symptomatisch: Eisensubstitution

Ind: Echter exogener Eisenmangel. Grundsätzlich wird II-wertiges Eisen per os gegeben.

Eine parenterale Eisentherapie ist nur ausnahmsweise indiziert:

- Bei entzündlichen Magen-/Darmerkrankungen

- Malabsorptionssyndrom

- Schweren Nebenwirkungen der oralen Therapie (z.B. Ulkusbildung)

- Bei renaler Anämie unter Therapie mit rhEPO

KI: Entzündungs-, Infekt-, Tumoranämie und andere Anämien mit normalen Ferritinwerten; Hämosiderose und Hämochromatose mit pathologisch erhöhten Ferritinwerten.

NW: 1. Orale Eisentherapie:

Schwarzfärbung des Stuhls (Fehldiagnose: Teerstuhl), gastrointestinale Beschwerden (d.f.) bei magenempfindlichen Patienten Eisen während oder nach der Mahlzeit einnehmen (auch wenn dadurch das Eisen schlechter resorbiert wird, als wenn es nüchtern eingenommen wird).

Überdosierungsgefahr besteht insbesondere bei Kindern und Jugendlichen sowie bei akzidenteller oder suizidaler Einnahme von massiven Dosen. Bei chronischer Einnahme von Eisen in therapeutischen Dosen besteht bei chronischen Lebererkrankungen, Alkoholikern und Patienten mit Hämochromatose ein erhöhtes Risiko einer Eisenüberladung.

2. Bei parenteraler Eisentherapie:

Ionisiertes Eisen in der Blutbahn wird schlecht vertragen: Kopfschmerzen - Hitzegefühl - Übelkeit - Erbrechen - Metallgeschmack - Herzschmerzen - ev. Kollaps - anaphylaktischer Schock (bes. bei Eisendextranen). Keine parenterale Eisensubstitution bei Patienten mit allergischer Reaktionslage!

Thrombophlebitisgefahr!

- Gefahr der Überdosierung (exakte Dosis beachten !)

WW: Eisen nicht gleichzeitig einnehmen mit Tetrazyklinen, Antazida, Colestyramin (wechselseitige Resorptionsstörungen).

Dos: 1. Bei oraler Eisentherapie: (z.B. Eisen-Dragees) 100 - 200 mg Fe(II)/d, verteilt auf 2 Tagesdosen

Merke: Nur Fe(II) wird ausreichend (ca. 20 %) aus dem Darm resorbiert und daher zur oralen Substitution verwendet.

 Dauer der oralen Eisensubstitution 3 – 6 Monate zur Auffüllung der Eisenspeicher !

 Nach 1 Woche müssen bei erfolgreicher Eisentherapie Retikulozyten und Hb ansteigen. Ursachen eines ausbleibenden Anstieges: Ineffektive Therapie (z.B. unregelmäßige oder fehlende Einnahme des Eisenpräparates), Resorptionsstörung, falsche Diagnose (Anämie anderer Genese !) oder fortbestehende (unerkannte) Blutung. Hämoglobin + Serumferritin müssen sich normalisieren.

 Eisentabletten können im Magen-Darm-Trakt im Röntgenbild schattengebend sein (Fehldiagnose: Gallen- oder Nierenstein), den Stuhl schwarz färben (Fehldiagnose: Teerstuhl) und zu Verdauungsstörungen führen! Bei Auflösen der Kapseln im Mund kommt es zur Schwarzfärbung der Zunge.

 Bei Kindern kann das zufällige Verschlucken von Eisentabletten zu lebensbedrohlichen Intoxikationen führen (letale Dosis ca. 3 g Eisen-II-Sulfat)! Daher Eisenpräparate (u.a. Medikamente) sicher vor Kindern aufbewahren! Antidot: Deferoxamin, zusätzliche Gabe von Na2CO3 (bildet schwer lösliches FeCO3).

2. Parenterale Eisentherapie:

Parenteral stets nur dreiwertiges Eisen.

Keine Mischspritzen, besonders nicht gleichzeitig reduzierende Verbindungen injizieren, wie etwa Vitamin C!

Dos: z.B. Eisen-(III)Gluconat (Ferrlecit®): Maximale Einzeldosis 62,5 mg oder Eisensaccharat (Venofer®): Einzeldosis 100 - 200 mg

Initial empfiehlt sich eine kleine Testdosis auf Verträglichkeit. I.v.-Injektion sehr langsam durchführen (20 Minuten), am besten als Kurzinfusion in 100 - 250 ml NaCl 0,9%.

Maximaler Gesamtbedarf an Eisen in mg = Hb-Defizit in g/dl x KG (kg) x 3.
Sicherster Indikator für eine ausreichende Eisensubstitution ist eine Normalisierung von Hämoglobin und Serumferritin !

Pro: Prophylaktische Eisengabe in der Schwangerschaft, bei Frühgeborenen sowie Neugeborenen mit Geburtsgewicht < 2.500 g.

MEGALOBLASTÄRE ANÄMIEN [D53.1]

Def: Mangel an Vitamin B12(= Cobalamin) u./o. Folsäure mit DNS-Synthesestörung und Kernreifungsstörung der Myelopoese und Auftreten von Megaloblasten.

Leitsymptom: Megaloblastäre Anämie; bei Vitamin B12-Mangel zusätzlich neurologische + gastrointestinale Symptome.

Ep.: Am häufigsten sind megaloblastische Anämien durch Mangel an Vitamin B12.

Inzidenz: 9 Fälle/100.000 Einwohner/Jahr. Zunahme im höheren Lebensalter

PPh: Folsäure und Vitamin B12 spielen bei der Bildung von Vorstufen zur DNS-Biosynthese eine wichtige Rolle. Cobalamin katalysiert 3 Reaktionstypen: 1. Intramolekulare Rearrangements, 2. Methylierungen, 3. Reduktion von Ribonukleotiden zu Deoxyribonukleotiden. Folsäure wird zu Tetra- bzw. Dihydrofolat reduziert und fungiert in dieser Form als Coenzym beim Transfer der C1-Einheit.

Vitamin B12, eine kobalthaltige, porphyrinähnliche Ringverbindung, ist essenzielles Coenzym für die DNS-Synthese. Das im menschlichen Kolon von Mikroorganismen synthetisierte Vitamin B12 kann nicht resorbiert werden. Daher ist der Mensch von der Zufuhr aus tierischer Nahrung (Leber, Fleisch, Milch, Eier) abhängig.

Vitamin B12 kommt im Körper in zwei aktiven Formen vor: 5-Desoxyadenosylcobalamin ist erforderlich bei der Umlagerung von Methylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoA. Fehlt Adenosylcobalamin, kommt es zu einem Anstau der Precursoren und zur Bildung unphysiologischer Fettsäuren (deren Einlagerung in die neuronalen Lipide Ursache der ZNS-Störungen sein soll). Methylcobalamin ist erforderlich bei der Umwandlung von Homocystein zu Methionin. Fehlt Methylcobalamin, kommt es zu einer Störung des Folsäurestoffwechsels (mit Störung der DNS-Synthese und Auswirkung auf die Hämatopoese).

Cobalamin-abhängige Enzymreaktionen

Vitamin B12-Stoffwechsel:

Vitamin B12 wird im Magen aus Nahrungsprotein durch die Wirkung von Magensäure freigesetzt und hauptsächlich an Haptocorrin gebunden. Im oberen Dünndarmabschnitt wird durch die Wirkung von Pankreasenzymen und einen alkalischen pH-Wert der Haptocorrin-B12-Komplex (Holohaptocorrin) abgebaut und Vitamin B12 an den Intrinsic factor (IF) gebunden. IF wird von den Beleg- oder Parietalzellen der Magenschleimhaut gebildet. Im unteren Ileumabschnitt wird der IF-B12-Komplex über einen Rezeptor auf der Membranoberfläche der Enterozyten zellulär aufgenommen. In den Enterozyten wird der IF-B12-Komplex abgebaut und Vitamin B12 auf ein drittes Protein, auf Transcobalamin (TC) übertragen. Der Transcobalamin-B12-Komplex wird als Holotranscobalamin (HoloTC) bezeichnet (biologische Halbwertzeit 1,5 h). Dieser Komplex gelangt über die Pfortader in die Blutbahn und kann über den auf allen Zellen vorhandenen TC-Rezeptor zellulär internalisiert werden. In der Zelle wird HoloTC Iysosomal hydrolysiert und Vitamin B12 freigesetzt, das in Form von Methyl-B12 oder Adenosyl-B12 die entsprechenden Enzyme katalytisch aktiviert. Im Blut zirkuliert Vitamin B12 zu ca. 20 % gebunden an TC (HoloTC, die metabolisch aktive Form) und zu ca. 80 % gebunden an Haptocorrin (= Holohaptocorrin).

Normalerweise werden ca. 2 mg Vitamin B12 in der Leber gespeichert, weitere 2 mg sind außerhalb der Leber gespeichert. Dieser Vitaminvorrat würde bei unterbrochener Zufuhr für 3 Jahre ausreichen, da die biologische Halbwertzeit des Vitamins B12 bis zu 2 Jahren beträgt. - Tagesbedarf ca. 5 mg.

Normaler Vitamin B12-Spiegel im Serum: 210 - 910 pg/ml

Folsäure-Stoffwechsel:

Folsäure ist in der Nahrung (Gemüse, Leber) als Polyglutamat enthalten, wird im Dünndarm in die Monoglutamatform dekonjugiert. Die Dekonjugation kann gestört werden durch orale Kontrazeptiva und manche Medikamente (z.B. Diphenylhydantoin). Dies kann eine Ursache des Folsäuremangels sein. Resorption von Folsäure vorwiegend im Jejunum. Die in der Leber gespeicherte Folsäure (ca. 5 mg) reicht bei fehlender Zufuhr für ca. 3 Monate.

Empfohlene tägliche Zufuhr: 400 µg Folat

Normaler Folsäurespiegel im Serum: 3 - 15 ng/ml

Einteilung der megaloblastären Anämien:

1. Vitamin B12-Mangel:

a) Mangelhafte Zufuhr bei streng vegetarischer Kost

b) Mangel an intrinsic factor

- Zustand nach Magenresektion

"Perniziöse Anämie" (M. Biermer) [D51.0]: Ursache ist eine Auto-Ak-Bildung gegen Parietalzellen und intrinsic factor mit atrophischer Autoimmungastritis vom Typ A und Achlorhydrie (Anazidität). Vo.: Überwiegend ältere Patienten; w > m

c) Intestinale Erkrankungen mit Malabsorptionssyndrom (siehe dort)

d) Vermehrter Verbrauch durch den Fischbandwurm (Diphyllobothrium latum) [B70.0]

e) Bakterielle Überwucherung (z.B. beim "blind loop syndrome")

2. Folsäuremangel:

a) Mangelernährung (Alkoholiker !, alte Leute bei einseitiger Kost)

b) Erhöhter Bedarf (Hämolyse, Schwangerschaft)

DD: Ursachen von Anämien in der Schwangerschaft:

- Normale Schwangerschaftshydrämie (= Verdünnungsanämie durch Wasserretention !)

- Eisenmangel

- Folsäuremangel

c) Internistische Erkrankungen mit Malabsorptionssyndrom

d) Störung der Dekonjugation durch bestimmte Medikamente (Diphenylhydantoin = Phenytoin)

e) Behandlung mit Folsäureantagonisten (Methotrexat, Pyrimethamin, Trimethoprim) und Triamteren

KL.: Bei voll ausgeprägtem Vitamin B12-Mangel: Trias: Hämatologische + neurologische + gastrointestinale Störungen.

1. Hämatologisches Syndrom:

Allgemeine Anämiesymptome:

Müdigkeit, verminderte Leistungsfähigkeit, Blässe. Im ausgeprägten Fall ist die Hautfarbe strohgelb (café au lait-Farbe), bedingt durch Blässe und diskreten Ikterus (Urs: Ineffektive Erythropoese mit intramedullärer Hämolyse erythropoetischer Zellen) (d.f.) Fehldiagnose: Lebererkrankung

2. Gastrointestinales Syndrom:

 Atrophische Autoimmungastritis vom Typ A mit Achlorhydrie bei perniziöser Anämie

 Trophische Schleimhautveränderungen, atrophische Glossitis (Hunter) mit glatter roter Zunge und Zungenbrennen.

3. Neurologisches Syndrom:

Funikuläre Spinalerkrankung [E53.8]: Mit Markscheidenschwund der:

- Hinterstränge: Gangunsicherheit (spinale Ataxie)

- Pyramidenbahn: Paresen, Pyramidenbahnzeichen

Zeichen einer Polyneuropathie mit schmerzhaften Parästhesien an Händen und Füßen (Kribbeln, filziges Gefühl beim Gehen). Ev. Areflexie der unteren Extremitäten, gel. auch psychotische Symptome.

Das empfindlichste Frühsymptom ist eine Störung der Tiefensensibilität bzw. des Vibrationsempfindens (Stimmgabelversuch).

Merke: Wie es eine Sideropenie mit Haut- und Schleimhautsymptomen ohne Anämie gibt, so gibt es auch einen Vitamin B12-Mangel mit neurologischen Störungen ohne gleichzeitige Anämie: Daher bei unklaren neurologischen Störungen immer auch an die Möglichkeit eines Vitamin B12-Mangels denken!

Klinik bei Folsäuremangel:

 Auftreten einer megaloblastischen Anämie (aber keine funikuläre Myelose)

 Folsäuremangel erhöht bei schwangeren Frauen das Risiko für embryonale Neuralrohrdefekte! (Vo.: 1 : 1.000) Konsequenz: Folsäuresupplementierung bei allen Frauen mit Kinderwunsch (d.f.) Senkung des Risikos eines Neuralrohrdefektes um 70 %!

4 Stadien des Vitamin B12-Mangels :

Normal

I. Frühe

negative

B12-Balance

II. Entleerung der Vitamin B12-Speicher

III. B12-Mangel der Erythropoese

IV. B12-Mangel-Anämie

HoloTC (pg/ml)

> 50

< 40

< 40

< 40

< 40

HoloHC (pg/ml)

> 180

> 180

< 150

< 100

< 100

Homocystein *)

normal

normal

normal

erhöht

erhöht

MMA

normal

normal

normal

erhöht

erhöht

Hypersegmentation

nein

nein

nein

ja

ja

Erythrozyten

normal

normal

normal

normal

Megalozyten

MCV

normal

normal

normal

normal

erhöht

Hämoglobin

normal

normal

normal

normal

erniedrigt

Myelinschädigung

nein

nein

nein

(ja)

ja

HoloHC = Holohaptocorrin, HoloTC = Holotranscobalamin, MMA = Methylmalonsäure

*)Anm: Homocystein ist auch bei Folat- oder Vitamin B6-Mangel erhöht.

Lab:  Peripherer Blutausstrich:

Megalozytäre Anämie: Die Megalozyten haben ein erhöhtes Erythrozytenvolumen (MCV > 98 fl) und sind hyperchrom (MCH > 34 pg). Die Hämoglobinkonzentration ist jedoch absolut nicht erhöht (normales MCHC); häufig Leukopenie und Thrombopenie (Panzytopenie), übersegmentierte Granulozyten. Retikulozyten vor Vit. B12-Therapie normal/erniedrigt, nach Vit. B12-Gabe erhöht

 Knochenmark:

Gestörte Reifung und Ausschwemmung innerhalb der 3 Blutzellreihen: "Ineffektive" Erythro-, Granulo- und Thrombopoese (die Stammzellen sind dagegen intakt).

Erythropoetische Hyperplasie: Während im normalen Knochenmark das Verhältnis der granulopoetischen zu erythropoetischen Zellen bei etwa 3 : 1 liegt, verschiebt sich dieser G/E-Index zu Gunsten der Erythropoese (z.B. auf Werte um 1 : 1). Anstelle von Normoblasten werden Megaloblasten gebildet, d.h. Zellen mit breitem Zytoplasma, großen Kernen mit lockerer Chromatinstruktur und oft Kernabsprengungen als Ausdruck der Kernreifungsstörung. Störung der Granulopoese mit typischen Riesenstäben und Riesenjugendlichen (Riesen-Metamyelozyten).

 Zeichen der ineffektiven Erythropoese mit Hämolyse:

- Eisenspiegel erhöht (fällt nach B12-Behandlung, dann ev. Eisenmangel !)

- LDH erhöht

- Indirektes Bilirubin erhöht

 Nachweis eines Vitamin B12- (bzw. Folsäure-) Mangels durch Konzentrationsbestimmung im Plasma

 Nachweis einer evtl. Resorptionsstörung für Vitamin B12:

Schilling-Test = Vitamin B12-Resorptionstest - 2 Methoden: mit 1 oder 2 radioaktiv markierten Testsubstanzen (*). Nach oraler Gabe der Testsubstanzen wird deren Aktivität im Urin bestimmt.

*Co-B12 ohne IF

*Co-B12 mit IF

Normalbefund

normal

normal

Resorptionsstörung im Ileum

erniedrigt

erniedrigt

Chronisch-atrophische Typ A-Gastritis mit IF-Mangel

erniedrigt

normal

DD:  Megaloblastoide Veränderungen bei Myelodysplasie-Syndrom

Di.:  Anamnese / Klinik

 Labor: Komplettes Blutbild

Bestimmung von Vitamin B12 und Folsäure

(Vorher keine blinde Anbehandlung mit Vitamin B12 oder Folsäure !)

 Knochenmarkuntersuchung

Diagnose einer perniziösen Anämie:

• Pathologischer Schilling-Test: Vitamin B12-Resorption ohne IF vermindert, mit IF normal

• Nachweis von Autoantikörpern:

> 90 % haben Antikörper gegen Parietalzellen (zuweilen auch bei Gesunden)

ca. 70 % haben Antikörper gegen intrinsic factor

ca. 40 % haben Antikörper gegen Schilddrüse (ev. mit Hypothyreose)

• Magendiagnostik: Magensaftanalyse (pentagastrinrefraktäre Anazidität) + Gastroskopie / Biopsie (chronisch-atrophische Typ A-Gastritis)

Nachweis eines Folsäuremangels:

1. Folsäurespiegel im Blut erniedrigt

2. Normaler Schilling-Test

3. Figlu-Test: Bei Folsäuremangel kommt es nach oraler Gabe von Histidin zu einer erhöhten Urinausscheidung von Formiminoglutamat, weil durch den Folsäuremangel ein Stoffwechselschritt blockiert ist.

Th.: A) Vitamin B12-Mangel:

1. Kausale Behandlung: z.B. bei blind loop-Syndrom intermittierende Doxycyclintherapie, ev. operative Umwandlung von Billroth II in Billroth I; Behandlung einer Fischbandwurmerkrankung etc.

2. Vitamin B12-Substitution

Hydroxocobalamin wird dem Cyanocobalamin vorgezogen, weil es langsamer ausgeschieden wird (stärkere Eiweißbindung im Serum).

Parenterale Applikation, da oral nur 1 % resorbiert wird. Dos: z.B. initial 1.000 µg/Woche für 3 Wochen, danach lebenslange Erhaltungsdosis von 1.000 µg/alle 3 Monate i.m.

Schon am 2. Tag zeigt sich die Wirkung von Vitamin B12, indem die Megaloblasten im Knochenmark verschwinden und eine große Population von Normoblasten auftritt. Am 4. - 5. Tag kommt es zu einem krisenartigen Anstieg der Retikulozyten im Blut mit einem Maximum nach 10 - 12 Tagen. Danach steigen die Erythrozytenzahlen an.

Beachte: In dieser Phase Kalium und Eisen substitutieren (vermehrter Bedarf durch gesteigerte Erythropoese). Passager kann es zu Thrombozytose mit erhöhtem Thromboembolierisiko kommen. Bei funikulärer Spinalerkrankung gibt man höhere Dosen Vitamin B12.

Eine Behandlung der Vitamin B12-Mangelanämie mit Folsäure ist kontraindiziert, weil sich zwar die Anämie bessert, die funikuläre Myelose aber unbeeinflusst bleibt oder sich verschlimmert!

Anm.: Hydroxocobalamin in hohen Dosen wirkt auch als Antidot bei Cyanidintoxikation (Bildung des untoxischen Cyanocobalamins).

3. Bei chronisch-atrophischer Typ A-Gastritis: Kontrollgastroskopien (erhöhtes Risiko für Magen-Ca).

B) Folsäuremangel:

1. Kausale Therapie (z.B. Alkoholabstinenz, Beseitigung einer Fehlernährung)

2. Folsäuresubstitution (5 mg/d oral)

Anm.: Sehr selten sind Vitamin B6-(Pyridoxin-)Mangelanämien [D64.3], die hypochrom sind. Nachweis im Tryptophanbelastungstest (Tryptophanabbau gestört: Vermehrte Ausscheidung von Xanthurensäure im Urin).

HÄMOLYTISCHE ANÄMIEN [D58.9]

Def: Hämolyse: Verkürzung der Erythrozytenüberlebenszeit (normal 120 Tage) auf wenige Wochen oder Tage. (Der nuklearmedizinische Nachweis mit 59Cr- oder 111In-markierten Erythrozyten ist keine Routinediagnostik). Man unterscheidet eine intravaskuläre und extravaskuläre Hämolyse. Bleibt durch gesteigerte Erythropoese der Hb-Gehalt des Blutes normal, spricht man von kompensierter Hämolyse, ansonsten von hämolytischer Anämie.

Ät.: Einteilung der hämolytischen Anämien:

I. Korpuskuläre hämolytische Anämien

1. Angeborene Membrandefekte der Erythrozyten:

z.B. Sphärozytose und Elliptozytose

2. Angeborene Enzymdefekte der Erythrozyten:

(Enzymopenische hämolytische Anämien)

- Defekte im Hexosemonophosphatzyklus: z.B. Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel

- Glykolysedefekte: z.B. Pyruvatkinasemangel

3. Angeborene Störungen der Hämoglobinsynthese (Hämoglobinopathien):

- Anomale Hämoglobine (Varianten mit anomaler Hb-Struktur)

- Thalassämien (Varianten, bei denen eine oder mehrere normale Hb-Polypeptidketten vermindert gebildet werden)

4. Erworbene Membrandefekte: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

II. Extrakorpuskuläre hämolytische Anämien

1. Isoimmunhämolytische Anämien durch Isoantikörper (= Alloantikörper)

- Rh-Inkompatibilität des Neugeborenen

- Transfusionszwischenfälle

2. Autoimmunhämolytische Anämien (AIHA)

- Wärmeantikörper-AIHA

- Kälteantikörper-AIHA

- Paroxysmale Kältehämoglobinurie

3. Medikamentös induzierte Immunhämolysen (d.f.) 3 pathophysiologische Typen:

- Phenacetin-Typ (Medikament wirkt als Hapten)

- Penicillin-Typ (Medikament bindet sich an die Erythrozytenmembran)

- a-Methyldopa-Typ (Induktion von Auto-Ak durch das Medikament)

4. Hämolyse bei Infektionskrankheiten (z.B. Malaria)

5. Hämolytische Anämien durch physikalische und chemische Schäden

- Mechanisch bedingte hämolytische Anämien mit Fragmentozyten (Herzklappenersatz, Runner’s Anemia)

- Thermische Erythrozytenschädigung (Verbrennung)

- Chemische Noxen (z.B. Schlangengifte)

6. Hämolytische Anämie bei Stoffwechselstörungen: Zieve-Syndrom (alkoholtoxischer Leberschaden, hämolytische Anämie, Hyperlipidämie)

7. Mikroangiopathische hämolytische Anämien (MHA):

- Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) = Gasser-Syndrom

- Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) = Moschcowitz-Syndrom

- Medikamenteninduzierte MHA (z.B. durch Mitomycin C)

- MHA bei metastasierenden Karzinomen

PPh:  Anämien mit intravasalem Erythrozyten-Abbau:Erythrozytenfragmentations-Syndrome (z.B. bei künstlichen Herzklappen, HUS und TTP, PNH u.a.)

 Anämien mit extravasalem Erythrozytenabbau: Autoimmunhämolytische Anämien u.a.

Alternde Erythrozyten werden nach einer Lebensdauer von 120 Tagen aus dem Blut eliminiert. 85 % dieser physiologischen Hämolyse erfolgt extravaskulär im RHS.

Dabei ist die Milz der Hauptabbauort. Mit zunehmendem Ausmaß einer pathologischen Hämolyse werden Erythrozyten auch in Leber und Knochenmark abgebaut. Bei Erschöpfung der Abbaukapazität des RHS und/oder rascher Hämolyse resultiert eine intravaskuläre Hämolyse. Dabei wird Hämoglobin an Haptoglobin gebunden. Wenn bei stärkerer intravaskulärer Hämolyse die Haptoglobinbindungskapazität erschöpft ist, tritt freies Hämoglobin im Plasma auf, das zu Hämatinderivaten umgewandelt wird; diese werden durch Hämopexin zum RHS transportiert. Haptoglobin und Hämopexin funktionieren gestaffelt! Empfindlichster Parameter bei intravaskulärer Hämolyse ist eine Verminderung des Haptoglobins.

Haptoglobin ist ein Akut-Phase-Protein und kann daher bei Infektionen, chronischen Entzündungen und Tumorleiden erhöht sein. Selten ist ein angeborener Mangel (Fehlen) von Haptoglobin (1 ‰ der mitteleuropäischen Bevölkerung).

Durch die zusätzliche Bestimmung von Hämopexin kann man das Ausmaß einer intravaskulären Hämolyse abschätzen: Erst wenn bei stärkerer Hämolyse die Haptoglobinkonzentration auf nicht messbare Werte abgefallen ist, registriert man erniedrigte Hämopexinwerte.

Merke: Haptoglobin ist erniedrigt bei intravaskulärer Hämolyse. Extravaskuläre Hämolysen zeigen nur dann eine Verminderung des Haptoglobins, wenn im Rahmen einer hämolytischen Krise die Abbaukapazität des RHS erschöpft ist und freies Hämoglobin intravaskulär auftritt. Ab einem freien Hämoglobingehalt des Serums von 500 mg/l ist das Serum gelbrötlich gefärbt.

Hämoglobinurie [D82.3] tritt dann auf, wenn bei massiver Hämolyse die tubuläre Reabsorptionskapazität erschöpft ist.

Jede chronische Hämolyse führt zu einer Stimulation der Erythropoese (O2-Mangel (d.f.) Erythropoetin). Kennzeichen:

a) Im Knochenmark: Vermehrung normal ausreifender Erythroblasten. Das Verhältnis rote/weiße Vorstufen verschiebt sich zu Gunsten der roten.

b) Im Blut: Retikulozytose (solange das Knochenmark intakt ist)

Schema der intravaskulären Hämolyse

   Zeichenerklärung:

   *   = Albumingebundenes Bilirubin (unkonjugiertes oder nach der van den Bergh-Diazo-Farbreaktion indirekt reagierendes Bilirubin, welches nicht harngängig ist).

Ist der Anfall von freiem unkonjugierten Bilirubin auf das dreifache der Norm gesteigert (Hämolyse), so ist die Grenze der Leberleistung bei der Bilirubinausscheidung (-glukuronidierung) überschritten und es kommt zu einer Hyperbilirubinämie.

Unter normalen Umständen stammen 85 % des Bilirubins aus dem Hämoglobinabbau überalterter Erythrozyten. Die restlichen 15 % stammen aus dem Abbau hämhaltiger Proteine (Myoglobin, Cytochrome, Katalasen) und aus reifenden erythropoetischen Zellen des Knochenmarkes (physiologische ineffektive Erythropoese).

   **  = Bilirubinglukuronid (nach der van den Bergh-Diazo-Farbreaktion direkt reagierend; harngängig).

   *** = Urobilinogen: Die Urobilinogen-Resorption ist bei normalem Bilirubinanfall im Darm so klein, dass Urobilinogen im Harn nicht nachgewiesen wird. Erst bei hämolytischer Anämie fällt so viel Urobilinogen an, dass der Nachweis im Harn positiv wird.

Lab:

Intravasale Hämolyse

Extravasale Hämolyse

- Freies Hb i.S.

erhöht rötliches Serum

} normal

Ausnahme:

- Haptoglobin

erniedrigt

Hämolytische

- Hämoglobinurie

+ bräunlicher Urin

-

Krisen (s.u.)

- Hämosiderinurie

+

-

Eine Verminderung des Hämopexins tritt erst dann auf, wenn bei stärkerer intravaskulärer Hämolyse das Haptoglobin auf nicht mehr messbare Werte abgefallen ist.

Anm.: Bei Hämolyse der Blutprobe infolge falscher Abnahmetechnik ist der Haptoglobinspiegel normal.

Gemeinsame Hämolysezeichen:

- LDH und HBDH (= LDH-Isoenzym 1), Serumeisen erhöht

- Indirektes Bilirubin erhöht und Urobilinogenurie

- Retikulozyten erhöht

- Erythrozytenüberlebenszeit erniedrigt

- Hb, Erys und Hkt erniedrigt bei hämolytischer Anämie

Erythrozyten-Morphologie bei hämolytischen Anämien:

 Sphärozyten:

Kugelige Erythrozyten (normal: bikonkav) infolge Membrandefekt mit verminderter osmotischer Resistenz. Mikroskopie: Kleine dichte Scheiben ohne zentrale Aufhellung.

Vo.: z.B. Hereditäre Sphärozytose

 Schießscheibenzellen (Targetzellen):

Hypochrome Erythrozyten mit zentraler Verdichtung

Vo.: z.B. Thalassämie

 Sichelzellen:

Durch abnormes Hämoglobin (HbS) nehmen die Erythrozyten unter Luftabschluss Sichelform an (Sichelzellkrankheit).

 Fragmentozyten (= Schistozyten):

Vo.: Mikroangiopathische hämolytische Anämien, mechanisch bedingte Erythrozytenschädigung (künstliche Herzklappen).

 Agglutination der Erythrozyten:

z.B. autoimmunhämolytische Anämie.

 Heinz-Innenkörperchen:

Hämoglobin-Präzipitate in den Erys, z.B. bei Glukose-6-P-Dehydrogenase-Mangel oder Hb-Anomalien, Met-Hb

 Intraerythrozytäre Parasiten: Malaria

Verlauf:

1. Chronische Hämolyse:

Kompensierte Hämolyse: Eine verkürzte Erythrozytenlebensdauer wird voll kompensiert durch Steigerung der Erythropoese (bis zum 10fachen der Norm) (d.f.) Hämolysezeichen ohne Anämie.

Hämolytische Anämie: Hämolyse ist größer als die Kompensationsfähigkeit des Knochenmarkes: Hämolysezeichen mit Anämie.

Parvovirus-B19-Infektionen können bei hämolytischen Anämien zu passageren aplastischen Krisen führen.

Symptome der chronischen Hämolyse: Allgemeine Anämiesymptome (Müdigkeit, verminderte Leistungsfähigkeit, Belastungsdyspnoe, Schwindel u.a.), ev. Ikterus, Splenomegalie, gehäuft Pigment-Gallensteine.

2. Akute hämolytische Krise:

- Spontan: z.B. Transfusionszwischenfall

- Exazerbation einer chronischen Hämolyse

Symptome der akuten hämolytischen Krise:

Fieber, Schüttelfrost, ev. Kollaps

Ikterus, Hyperbilirubinämie (Fieber + Ikterus (d.f.) Fehldiagnose: Gallenwegserkrankung)

- Kopf-, Abdominal- und Rückenschmerzen

Hämoglobinurie mit bierbraunem Urin (Ko.: Akutes Nierenversagen)

DD: Anämie mit erhöhtem Serumeisen:

 Hämolytische Anämien, einschl. Thalassämie

 Megaloblastäre Anämien

 Myelodysplastisches Syndrom

 Aplastische Anämien

Quotient LDH/GOT (AST):

> 12: Hämolyse

< 12: Leber-/Gallenwegserkrankung

LDH-Erhöhungen finden sich auch bei ineffektiver Erythrozytopoese (z.B. bei megaloblastären Anämien)

DD: Ikterus

Hämolyse

Verschlussikterus

Parenchymikterus

Serum:

Indirektes Bilirubin

++

(+)

+

Direktes Bilirubin

-

++

+

Urin:

Bilirubin

-

++

+

Urobilinogen

++

-

+

Stuhlfarbe

dunkel

ev. entfärbt

hell

Bei reiner Hämolyse beträgt das Gesamtbilirubin nicht mehr als das 5fache der oberen

Normgrenze (Ausnahme: Neugeborene).

KORPUSKULÄRE HÄMOLYTISCHE ANÄMIEN [D58.9]

1. Angeborene Membrandefekte der Erythrozyten

Sphärozytose (Kugelzellenanämie) [D58.0]

Vo.: Häufigste angeborene hämolytische Anämie in Nordeuropa, Prävalenz 1 : 5.000

Ät.:  - a-/b-Spektrin-Defekt (SPTA1, SPTB): autosomal-rezessive Vererbung

- Ankyrin-Defekt (Ankyrin-Im, ANK-I): autosomal-dominante Vererbung

- Anionenaustauscher 1 (SLC4A1, Band 3 Protein)

- Protein 4.2 (EPB42)

Pg.: Membrandefekt der Erys (d.f.) Störung der Ionenpermeabilität mit Natrium- und Wassereinstrom in die Erythrozyten (d.f.) Kugelform der Erythrozyten (d.f.) Phagozytose der Sphärozyten in der Milz mit verkürzter Erythrozytenlebenszeit.

KL.: Anämie und/oder Ikterus im Kindesalter

In 95 % d.F. positive Familienanamnese (in 5 % d.F. Neumutation)

Ev. hämolytische Krisen mit Ikterus, Fieber, Oberbauchschmerzen

Splenomegalie; Bilirubin-Gallensteine

Ko.:

- Ev. lebensbedrohliche aplastische Krisen (z.B. ausgelöst durch Parvovirus-B 19-Infektion/Ringelröteln)

- Gehäuft Bilirubingallensteine

Lab:  Normochrome Anämie + Hämolysezeichen: Retikulozytose, indirektes Bilirubin erhöht, LDH erhöht, Haptoglobin erniedrigt

 Kugelzellen mit kleinem Durchmesser (ohne zentrale Aufhellung) und verminderter osmotischer Resistenz

Anm.: Der Hämolysebeginn bei normalen Erythrozyten liegt bei einer Verdünnung der NaCl-Lösung < 0,46 %. Tritt Hämolyse bereits vorher auf (NaCl-Lösung > 0,46 %), so ist die osmotische Resistenz vermindert.

Th.: Ev. Splenektomie

Ind: Rezidivierende hämolytische Krisen

Durch Splenektomie wird der Filter entfernt, welcher die deformierten Sphärozyten vorzeitig aus dem Blut entfernt. Nach Entfernung der Milz normalisiert sich die verkürzte Erythrozytenlebenszeit, obgleich Membrandefekt und Kugelform der Erythrozyten weiterbestehen.

Splenektomie möglichst nicht bei Kindern < 5 J. durchführen, da sonst erhöhte Sepsisgefahr (Pneumokokken, Haemophilus). Schwerste Form: OPSI-Syndrom (overwhelming postsplenectomy infection).

Vor Splenektomie Milzszintigrafie, um ev. Nebenmilzen zu erfassen. Bei übersehenen Nebenmilzen kann die hämolytische Anämie weiterbestehen, außerdem fehlen dann die typischen Jolly-Körperchen (= Chromatinreste), die nach Splenektomie in den Erythrozyten lebenslang zu finden sind (sofern keine Nebenmilzen vorhanden sind).

Vor Splenektomie Impfung gegen Pneumokokken und Haemophilus influenzae!

Postoperativ Thromboseprophylaxe wegen passagerer Thrombozytose.

Durch die gesteigerte Erythropoese besteht ein erhöhter Folsäurebedarf (d.f.) Substitution (1 mg/d)!

2. Angeborene Enzymdefekte der Erythrozyten

Kennzeichen enzymopenischer hämolytischer Anämien: [D55.9]

- Angeborene Hämolyse

- Ev. positive Familienanamnese

- (weit gehend) normale Erythrozytenmorphologie

- Negativer Coombs-Test

- Normale osmotische Resistenz

- Normales Hämoglobin

- Bei schubweisem Verlauf an G-6-PD-Mangel denken

Glukose-6-Phosphatdehydrogenase- (G-6-PD-) Mangel [D55.0]

Syn.: Favismus

Vo.: Nach dem Diabetes mellitus häufigste Erbkrankheit. Häufigstes Vorkommen unter Afrikanern, Asiaten und Bewohnern der Mittelmeerländer (Israel bis 60 %).

•      Defektvariante A (Westafrika, Farbige in USA): Restaktivität der G-6-PD 5 - 15 % der Norm.

•      Mediterrane Defektvariante mit stärker reduzierter Restaktivität auf < 1 % der Norm (bei Hemi- und Homozygoten)

Vererbung: X-Chromosomal-rezessiv (wie bei Hämophilie): Männer und homozygot betroffene Frauen erkranken immer. Heterozygot betroffene Frauen haben 2 Populationen von Erythrozyten (eine ohne und eine mit G-6-PD-Mangel) und können gesund oder krank sein.

Anm.: Die heterozygoten Anlageträger sind gegenüber Malariaplasmodien resistenter als die übrige Bevölkerung (wie bei Sichelzellanämie).

PPh: G-6-PD-Mangel führt zu verminderter Bildung von reduziertem Glutathion, welches die Erythrozyten vor Oxidationsschäden schützt.

KL.: Auslösung hämolytischer Krisen durch oxidativen Stress: Infektionen, Genuss von Saubohnen (Favabohnen) und bestimmte Arzneimittel (Chinin, Primaquin, Chloroquin; Sulfonamide, Azetylsalizylsäure u.a.). Durch die genannten Auslöser entstehen Peroxide, die bei G-6-PD-Mangel nicht entgiftet werden können und dadurch die Erythrozyten schädigen. Typisch ist die Bildung von Heinz' Innenkörperchen (= Denaturierungsprodukte des Hämoglobins): Im hämolysefreien Intervall finden sich in den Erythrozyten keine Heinz' Innenkörperchen.

DD: - Sphärozytose (osmotische Resistenz erniedrigt)

- Hb-Anomalien (Hb-Elektrophorese)

- Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (Säureresistenztest)

- Autoimmunhämolytische Anämie (positiver Coombs-Test)

Di.:Anamnese/Klinik (hämolytische Krisen nach Medikamenteneinnahme)

Nachweis einer verminderten G-6-PD-Aktivität der Erythrozyten

Th.: Keine spezifische Behandlung möglich.

Pro: Meidung auslösender Noxen (d.f.)Patientenausweis und -aufklärung !

Pyruvatkinase- (PK-)Mangel [D55.2]

Vo.: Häufigster hereditärer Glykolysedefekt

Vererbung: Autosomal rezessiv

Pg.: Der reife Erythrozyt hat keine Mitochondrien; Energiequelle daher Glykolyse. Mittels ATP wird der Na+/K+-Gradient an der Membran aufrechterhalten. Erbliche Enzymdefekte, die die Glykolyse betreffen, können zu hämolytischen Anämien führen.

KL.: Hämolytische Anämie nur bei Homozygoten, oft Splenomegalie, im Blutausstrich Akanthozyten (geschrumpfte Erythrozyten mit Spiculae: „Stechapfelform“ der Erys)

DD: Andere Ursachen einer hämolytischen Anämie (s.o.)

Di.: Anamnese/Klinik

Nachweis einer verminderten Aktivität der PK der Erythrozyten

Th.: Bei vorwiegend lienaler Hämolyse ((d.f.) Szintigrafie) ev. Splenektomie

3. Hämoglobinopathien: [D58.2]

Internet-Infos: www.haemoglobin-uni-bonn.de

Anomale Hämoglobine

Die Mehrzahl der ca. 300 bekannten anomalen Hämoglobine unterscheidet sich vom normalen Hb durch den Austausch einer einzelnen Aminosäure. Die Bezeichnung erfolgte anfangs mit großen Buchstaben, später nach dem Entdeckungsort oder dem Geburtsort des ersten Patienten.

Die anomalen Hämoglobine S, C, D und E sind bei einigen Völkern Afrikas und Asiens häufig, die anderen Varianten sind Raritäten. In Europa sind anomale Hämoglobine bei den Mittelmeervölkern am häufigsten. Die HbC- und HbS-Patienten bekommen selten eine Malaria (relativer Schutz).

Sichelzellkrankheit (Sichelzellanämie)[D 57.1]

Internet-Infos: www.haemoglobin.uni-bonn.de

Vo.: Häufigste Hämoglobinopathie: 20 - 40 % der Bevölkerung im tropischen Afrika und 5 - 10 % der schwarzen Bevölkerung Amerikas sind heterozygote Anlagenträger.

Ät.: Autosomal kodominante Erbkrankheit mit qualitativer Hämoglobinveränderung. Sichelzellpatienten aus dem Mittelmeerraum sind meist homozygot für den Haplotyp Benin, Patienten aus Zentralafrika haben meist den Haplotyp Bantu. Eine Punktmutation im b-Globinlokus auf Chromosom 11 führt zur Produktion eines abnormen Hämoglobins, genannt HbS. Beim HbS ist in Position 6 der b-Kette Glutaminsäure durch Valin ersetzt.

Pg.: Das Hb bei homozygoten HbS-Trägern besteht zu 80 % aus HbS und zu 20 % aus HbF. Im deoxygenierten Zustand präzipitiert HbS. Die Erythrozyten nehmen Sichelform an, verlieren ihre normale Verformbarkeit und verstopfen die Mikrozirkulation, wodurch es zu Organinfarkten kommt.

KL.: Heterozygote Anlagenträger sind meist asymptomatisch. Bei Homozygoten kommt es schon im Säuglingsalter zu Krankheitsbeschwerden: Hämolytische Anämie und schmerzhafte vasookklusive Krisen mit Organinfarkten (z.B. Milz, Nieren, Gehirn, Lunge, Knochen, z.B. Mittelhand-/Mittelfußknochen (d.f.) schmerzhafte Hand-/Fußschwellung); Hepatosplenomegalie.

Beachte: Abdominelle Schmerzen können bei Sichelzellanämie ein akutes Abdomen vortäuschen!

Ko.: Gesteigerte Neigung zu bakteriellen Infekten (Folge einer Atrophie der Milz durch rezidivierende Milzinfarkte): z.B. pulmonale Infektionen mit Pneumokokken und Haemophilus influenzae, Salmonelleninfektionen, Osteomyelitis, Sepsis; Komplikationen durch Organinfarkte; aplastische Krisen durch Infektion mit Parvovirus B19 (Ringelröteln); Skelettstörungen (aseptische Knochennekrosen, Osteoporose, Wachstumsstörung)

Di.:Mikroskopisch: Sichelzelltest: 1 Tropfen EDTA-Blut auf Objektträger mit Deckglas luftdicht verschließen (d.f.) nach 24 h typische Sichelform der Erythrozyten.

Hb-Elektrophorese

Th.: 1. Kausal: Allogene Knochenmark-/Stammzelltransplantation bei homozygoten Patienten

2. Symptomatisch: Meidung von O2-Mangelzuständen (auch Höhen ab 2.000 m und Flüge) sowie Exsikkose, Schutz vor Infekten (Penicillinprophylaxe ab 3. Lebensmonat bis mindestens 5. Lebensjahr). Schmerzhafte vasookklusive Krisen werden behandelt mit Hydrierung (Infusionen), Analgetika, O2-Gabe. Bluttransfusionen nur nach strenger Indikation (z.B. aplastische Krise), Austausch-Transfusion bei Organversagen. Bei häufigen schweren Schmerzkrisen kann eine Hydroxyharnstoff-Therapie das Mortalitätsrisiko um 40 % senken. Aktive Immunisierung gegen Pneumokokkeninfektionen und Haemophilus influenzae. Folsäurespiegel kontrollieren und ev. substituieren.

Prg: Heterozygote Fälle sind meist beschwerdefrei. Bei Homozygoten ist der Verlauf unterschiedlich schwer, ein Teil der Patienten stirbt früh, andere erreichen das Erwachsenenalter.

Frühkindliche Prädiktoren eines schweren/ungünstigen Verlaufes sind:

1. Anfälle von Dactylitis (Schmerzen und Schwäche in Händen und Füßen)

2. Hb-Spiegel < 7 g/dl

3. Leukozytosen ohne Infekt

Anm.: Heterozygote HbS-Anlagenträger sind gegenüber Malariaplasmodien resistenter als die übrige Bevölkerung (wie bei G-6-PD-Mangel).

Thalassämie [D56.9]

Quantitative - nicht qualitative - Störung der Hb-Synthese: Genetisch fixierte Fehlregulation der Synthese der Globinketten. Bei der b-Thalassämie ist die Synthese der b-Ketten vermindert, bei der seltenen a-Thalassämie ist die Synthese der a-Ketten reduziert.

„Thalassämie“ kommt von griechisch „thalassa“: das Meer, wegen der Verbreitung im Mittelmeerraum.

Thalassämien bieten (wie HbS und G-6-PD-Mangel) eine partielle Resistenz gegen Malaria und deswegen einen Selektionsvorteil in Endemiegebieten.

Hämoglobinkonstellation der normalen Erythrozyten:

Neugeborene:

HbA(aa/bb): ca. 20 %

HbA2 (aa/dd): ca. 0,25 %

HbF (aa/gg): ca. 80 %

Erwachsene:

HbA(aa/bb): 97 %

HbA2 (aa/dd): 2,5 %

HbF (aa/gg): Spur (< 0,5 %)

Hämoglobinelektrophorese

a-Thalassämie [D56.0]

Vo.: Südostasien, Südchina, Mittlerer Osten, Mittelmeerraum, durch Einwanderung zunehmend auch Nordamerika (in Kalifornien wurde ein Neugeborenenscreening eingerichtet).

Pg.: Verminderte a-Kettenproduktion durch Zerstörung von a-Globin-Genen. a-Globine werden von 2 Genloci kodiert, es liegen daher insgesamt 4 Genkopien vor.

Kl.: ↔ 3 Kopien intakt (a-Thalassaemia minima): Klinisch und hämatologisch unauffällig

↔ 2 Kopien intakt (a-Thalassaemia minor): Klinisch unauffällig, evtl. leichte Anämie und Mikrozytose

↔ 1 Kopie intakt (HbH-Krankheit): Bildung v.a. von Hämoglobin H (bb/bb); variabel ausgeprägte hämolytische Anämie mit Splenomegalie, HbH-Zellen bei Supravitalfärbung

↔ Alle Kopien defekt: Fetus bildet Hb Barts ((¡¡/¡¡); nicht lebensfähig; Hydrops fetalis

Di.: Hb-Elektrophorese

Minima- und oft auch Minorform nur durch genetischen Nachweis.

Th.: Abhängig von der klinischen Ausprägung (siee b-Thalassämie)

b-Thalassämie [D56.1]

Vo.: Häufigste Thalassämie. Bei Menschen, die aus dem Mittelmeerraum stammen, sind Thalassämie und Eisenmangel die häufigste Ursache hypochromer Anämien.

Pg.: Mutation des b-Globingens (d.f.) verminderte Produktion von b-Ketten (d.f.) kompensatorisch g- oder d-Ketten vermehrt.

Ineffektive Erythropoese mit intra- und extramedullärer Hämolyse.

KL.:  Bei Heterozygotie: Minorform mit leichten Symptomen:

Ev. leichte Milzvergrößerung + Anamnese des Geburtslandes (Mittelmeerländer).

Hypochrome, mikrozytäre Anämie, normales oder erhöhtes Serumeisen (Unterschied zur Eisenmangelanämie!), Targetzellen, basophile Tüpfelung der Erythrozyten, Hämolysezeichen.

Verstärkte osmotische Resistenz (bei der Sphärozytose vermindert)

- HbF: In 50 % der Fälle leicht erhöht

- HbA2: Immer erhöht

 Bei Homozygotie: Majorform (Cooley-Anämie):

• Hepatosplenomegalie bereits im 3. Lebensmonat

• Schwere hämolytische Anämie (hypochrom, mikrozytär; Aniso-/Poikilozytose)

• Wachstumsstörungen, Skelettveränderungen durch Knochenmarkhyperplasie (z.B. Bürstenschädel im Röntgenbild), Organschäden durch Hämosiderose (siehe dort)

• HbF: Immer stark erhöht

• HbA2: Unterschiedliche Befunde

 Thalassaemia intermedia = mittelschwere Form der Thalassämie, die genetisch heterozygot oder homozygot sein kann.

Di.: Anamnese des Geburtslandes, Klinik, Mentzer-Index (MCV : Eryzahl) < 13; Hb-Elektrophorese

Th.: Thalassaemia minor: Keine Therapie

Thalassaemia major:

 Kausal: Kurative Therapie durch allogene Knochenmarktransplantation bzw. Stammzelltransplantation bei Vorhandensein eines HLA-identischen Geschwisterspenders (Gentherapie in Erprobung)

 Symptomatisch: Regelmäßige Gabe von Erythrozytenkonzentraten alle 3 Wochen (Hb > 10 g/dl halten), Eiseneliminationstherapie ab dem 3. Lebensjahr mit Eisenchelatoren: Deferoxamin (Desferal®: Nächtliche subkutane Infusionen), Deferasirox (Exjade®: Oralpräparat). Bei Unverträglichkeit beider Präparate Einsatz von Deferipron (Ferriprox®) oral.

Prg: Minorform: Günstig

Majorform: Mit Knochenmarktransplantation Heilung (> 90 %); bei optimaler symptomatischer Therapie Lebenserwartung > 40 J. Ohne adäquate Therapie früher Tod an Komplikationen (Kardiomyopathie durch Eisenüberladung, Kachexie, Infekte).

4. ERWORBENE MEMBRANDEFEKTE:

Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH, Marchiafava-Anämie) [D59.5]

Internet-Infos: www.pnh-info.de; www.pnhsource.com

Def: Erworbene klonale Erkrankung der pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle (alle drei Zellreihen betroffen) mit Störung des „Phosphatidyl-Inositol-Glykan-Ankers“ (PIG-Anker) = Glykosylphosphatidylinositol (GPI)-Anker. Einzige erworbene korpuskuläre hämolytische Anämie.

Ep.: Inzidenz < 1 : 100.000/Jahr; Erkrankungsgipfel: 25. bis 45. Lj., m : w = 1 : 1; keine familiäre Häufung

Ät.: Erworbene Mutation des PIG-A-Gens auf dem X-Chromosom der hämatopoetischen Stammzelle, das die Biosynthese des PIG-Ankerproteins steuert.

Pg.: Betroffen sind Erythro-, Granulo-, Megakaryo- und Lymphopoese. Die Hämolyse wird durch den Abfall des Blut-pH-Wertes in der Nacht begünstigt (Namensgebung). Ursache der Hämolyse ist eine defekte Bindung komplementregulierender Membranfaktoren (DAF = decay accelerating factor [CD55], MIRL = membrane inhibitor of reactive hemolysis [CD59] u.a.). Die Fixierung dieser Proteine in der Zellmembran erfolgt durch PIG-Anker, deren Synthese in den PNH-Zellen im Knochenmark vermindert ist bzw. ganz fehlt. Dadurch kommt es zu verstärkter komplementvermittelter Hämolyse und Aktivierung von Thrombozyten und Thromboseneigung. Es besteht eine enge Verwandtschaft zur aplastischen Anämie.

KL.: - Klassische klinische Trias aus Hämolyse, Zytopenie und Thrombosen bei insgesamt variablem Erscheinungsbild

Schubweiser Verlauf (nach Infekten, Stress, Medikamenteneinnahme u.a.) mit vor allem nächtlicher Hämolyse und (selten) colafarbenem Morgenurin

- Kopfschmerzen, Dysphagie, abdominale Schmerzen, Rückenschmerzen, erektile Dysfunktion

- Neutropenie und/oder Thrombozytopenie

- z.T. chronische hämolytische Anämie

- Eisenmangelanämie durch ständigen Eisenverlust bei Hämolyse

- Hepatosplenomegalie

Lab: Hämolysezeichen, Hämoglobinurie, Hämosiderinurie, ev. Panzytopenie

Knochenmarkbefund: Unspezifisch, in der Regel Hyperplasie der Erythropoese

Ko.: - Pfortaderthrombosen, Lebervenenthrombosen (Budd-Chiari-Syndrom), thromboembolische Ereignisse zerebraler Gefäße, Milzvenenthrombose, Hautnekrosen

- Erhöhtes Risiko für Übergang in MDS oder AML

Di.: - Anamnese, Klinik

- Anämie, ev. Panzytopenie

- Hämolyse (LDH und indirektes Bilirubin erhöht, Haptoglobin erniedrigt, Hämoglobinurie)

- Durchflusszytometrische Untersuchung (Goldstandard) zum Nachweis der fehlenden (sog. Typ-III-Zellen) oder verminderten Expression (Typ-II-Zellen) von GPI-verankerten Membranantigenen (z.B. CD16, 55, 58, 59) oder direkt des GPI-Ankers (FLAER = fluorescent aerolysin) auf Granulozyten, Monozyten, Retikulozyten, Erythrozyten oder PIG-defizienten Leukozyten (normale Expression = Typ-I-Zellen)

- Zuckerwasser-Test und Säurehämolysetest (Ham-Test): Auslösen einer komplementvermittelten Hämolyse nach Zugabe von Zuckerwasser oder nach Ansäuerung einer Blutprobe

- Molekulargenetischer Nachweis der Mutation des PIG-A-Gens

- Knochenmarkpunktion mit Zytologie, Chromosomenanalyse und Histologie

DD: - Andere hämolytische Anämien

- Aplastische Anämie

Th.: ● Transfusion von Leukozyten-depletierten Erythrozytenkonzentraten (die „buffy-coat“-frei sind mit nur minimalen Restgehalt an Plasma)

● Substitution von Folsäure, Substitution von Eisen nach Ferritinwert

● Frühzeitige antibiotische Therapie von Infektionen zur Vermeidung hämolytischer Krisen

● Prophylaktische Antikoagulation mit Cumarinen empfohlen für Patienten nach TVT oder mit einem Anteil von > 50 % GPI-defizienter Granulozyten. Auch Heparine können eingesetzt werden.

● Bei hämolytischer Krise: Versuch mit niedrig dosierten Kortikoiden (z.B. Prednison bis zu 20 mg/d jeden 2. Tag), ev. auch Androgene möglich

● Hämatopoetische Wachstumsfaktoren (ev. EPO, G-CSF)

● Bei schwerem aplastischen Verlauf, schweren hämolytischen Krisen oder ausgeprägter Thromboseneigung: Kurative allogene Stammzell- oder Knochenmarktransplantation

● Blockierung der terminalen Komplementstrecke durch Antikörper gegen C5 (Anti-C5 mAb, Eculizumab [Soliris®]): Reduktion von Transfusionsbedarf und Thromboserisiko

Anm.: Immunsuppressive Therapie zur alleinigen Einschränkung der Hämolyseaktivität nicht empfohlen

Pro: Sehr variabler Verlauf. Mittlere Überlebenszeit: 10 - 15 Jahre. Häufigste Todesursache sind Thrombosen. Einige Patienten entwickeln eine aplastische Anämie, ein MDS oder eine AML. Langzeitverläufe über Jahrzehnte mit normaler Lebenserwartung möglich (ca. 15 % spontane Remissionen).

EXTRAKORPUSKULÄRE HÄMOLYTISCHE ANÄMIEN

Antikörperbedingte hämolytische Anämien [D55.9]

Zur Definition von Immunreaktionen:

1. Zwischen verschiedenen Spezies (z.B. Mensch - Schwein)

= Xenogenes System mit Heteroantigenen und Bildung von Heteroantikörpern

2. Innerhalb einer Spezies, aber genetisch verschieden (z.B. zwischen verschiedenen Menschen)

Allogenes System mit Allo- oder Isoantigenen und Bildung von Allo- oder Isoantikörpern

3. Innerhalb einer Spezies und genetisch gleich (eineiige Zwillinge)

= Isogenes (oder syngenes) System

4. Am gleichen Individuum

= Autologes System mit Autoantigenen und ev. Bildung von Autoantikörpern

Antigene müssen nicht nur hochmolekulare Proteine oder Polysaccharide sein; auch niedermolekulare Substanzen können durch Bindung an ein körpereigenes Protein zum Vollantigen werden. Solche Stoffe nennt man Haptene (Hapten + körpereigenes Protein = Vollantigen). Eine Reaktion zwischen Ak und Hapten kann hingegen auch ohne die Anwesenheit des körpereigenen Proteins erfolgen.

Nach der Art der Ag-Ak-Reaktion unterscheidet man in der Blutgruppenserologie zwei Hauptarten von Antikörpern:

1. Hämolysine (Zellauflösung)

2. Agglutinine (Zellverklumpung)

Geschädigte Erythrozyten werden in Milz + Leber phagozytiert.

Erythrozyten-Antikörper:

1. IgM-Ak (hohes MG von ca. 900.000) können aufgrund ihres größeren Moleküldurchmessers den Abstand von 2 Erythrozyten überbrücken (d.f.) daher der Ausdruck "komplette" Ak; sie reagieren in der Kälte.

Vo.: a) ABO-Isoagglutinine - b) Kälte-Agglutinine

2. IgG-Ak (MG ca. 150.000) können den Abstand von 2 Erythrozyten nicht überbrücken = inkomplette Ak

Vo.: a) Rhesus-Isoagglutinine - b) Wärme-Auto-Ak

Nachweis von inkompletten (IgG) Antikörpern gegen Erythrozyten im Antiglobulintest = Coombs-Test mittels Serum von Kaninchen, die mit Humanglobulinen sensibilisiert worden sind (= Coombs-Serum).

A) Direkter Coombs-Test: Nachweis von IgG-Ak, die an Erythrozyten haften.

B) Indirekter Coombs-Test: Nachweis von IgG-Ak gegen Erythrozyten, die noch frei im zu untersuchenden Serum vorhanden sind (z.B. wichtig zum Nachweis von inkompletten IgG-Ak im Serum der Mutter bei Rh-Inkompatibilität).

ANTIGLOBULINTEST (COOMBS-TEST)

Direkter Coombs-Test

Indirekter Coombs-Test

HÄMOLYSEN DURCH ALLO-AK (= ISO-AK)

HÄMOLYTISCHE TRANSFUSIONSREAKTIONEN (TR) [T80.3]

Ep.: Frequenz hämolytischer TR bezogen auf transfundierte Konserven 0,1 %

Ät.: 1) Hämolytische Sofortreaktionen sind meist die Folge von Fehltransfusionen im ABO-System durch Verwechslung von Blutkonserve und Empfänger.

Ursache sind präformierte erythrozytäre AK, die zum Zeitpunkt der Transfusion im Antikörpersuchtest (indirekter Coombs-Test) nachweisbar sind. Daher ist ein Antikörpersuchtest im Rahmen einer Blutgruppenbestimmung vorgeschrieben und muss bei Transfusionsbedarf in regelmäßigen Abständen wiederholt werden. Bei Sofortreaktionen spielen häufig AK gegen AB0-Blutgruppenantigene (Isoagglutinine) eine Rolle, meistens aufgrund von Verwechslungen, aber auch irreguläre AK gegen weitere Blutgruppensysteme (z.B. Kidd, Duffy, Kell, Rhesus). Eine Sofortreaktion tritt während oder kurz nach der Transfusion auf.

2) Verzögerte hämolytische TR: Die AK sind zum Zeitpunkt der Transfusion nicht im Antikörpersuchtest nachweisbar, meist weil die Immunisierung länger zurück liegt und der Antikörpertiter unter die Nachweisgrenze gefallen ist. Das Spektrum der auslösenden AK ist groß, prinzipiell kann jeder AK eine verzögerte hämolytische TR verursachen. Besonders häufig findet man AK gegen Kidd-, Kell- und Duffy-Antigene. Eine verzögerte hämolytische TR tritt eine bis mehrere Wochen nach einer Transfusion auf.

KL.: 1. Hämolytische Sofortreaktionen:

Schwerste akute Verläufe sind möglich. Über 90 % aller Todesfälle bei hämolytischen TR sind Folgen von Sofortreaktionen, hierbei liegen in 70 % d.F. AB0-Inkompatibilitäten vor. Die Wahrscheinlichkeit schwerer hämolytischer Reaktionen ist besonders hoch, wenn mehr als 200 ml inkompatibles Blut transfundiert wird, Reaktionen können jedoch schon nach Transfusion von 5 ml auftreten.

 Schweißausbruch, Fieber, Schüttelfrost

 Dyspnoe, Tachypnoe, Blutdruckabfall

 Pruritus, Urtikaria, Flush

 Kopf- und Rückenschmerzen

 Übelkeit, Erbrechen

 Hämoglobinurie mit rötlich-braunem Urin

 Ikterus

Ko.: Schock, akutes Nierenversagen, DIC

2. Verzögerte hämolytische TR:

 Fieber

 Hb-Abfall

 Leichter Ikterus

Lab:  Freies Hämoglobin im Urin und Plasma (Rotfärbung!)

 Haptoglobin erniedrigt, ev. Hämopexin erniedrigt (erst wenn Haptoglobin nicht mehr messbar), LDH und indirektes Bilirubin erhöht

 Hb, Erys, Hkt: Ungenügender Anstieg oder sogar Abfall nach Transfusion

DD: Nichthämolytische Transfusionsreaktionen:

 Allergische Reaktionen durch Antikörper gegen HLA-Antigene der Leukozyten oder Plasmabestandteile

 Septische Reaktionen durch Kontamination der Blutkonserve mit Bakterien

 Fieberhafte Reaktion durch Pyrogene in der Blutkonserve

Di.: Anamnese + Klinik + serologische Diagnostik

Th.:  Transfusion sofort stoppen, venösen Zugang belassen.

Konserve steril abklemmen und zusammen mit Blutproben des Patienten (EDTA- und Nativblut) zur serologischen Diagnostik geben (mit Protokoll der Transfusionsreaktion).

 Erfassung + Behandlung von Komplikationen

(Volumensubstitution und Infusion von Natriumbikarbonatlösung zur Prophylaxe eines akuten Nierenversagens, antiallergische Therapie, Dialyse bei akutem Nierenversagen u.a.)

 Hämolytische und nichthämolytische TR laufen in Narkose in abgeschwächter Form oder asymptomatisch ab, deshalb die Narkose fortsetzen, bis die Situation beherrscht wird.

Pro:  Korrekte Blutgruppenbestimmung (ABO, Rhesusantigene, Kell-Antigene) + Antikörpersuchteste durchführen (bei positivem Antikörpersuchtest Antikörperdifferenzierung).

 Freigabe einer Blutkonserve zur Transfusion nur bei negativem Ergebnis der Kreuzprobe = Verträglichkeitsprobe: Der Majortest (Verträglichkeitsprobe zwischen Empfängerserum und Spendererythrozyten) ist obligat ! Der Minortest (Verträglichkeitsprobe zwischen Spenderserum und Empfängererythrozyten) ist fakultativ. Zeitlich begrenzte Gültigkeit der Kreuzprobe beachten (Deutschland: 3 Tage).

 Sind alle Formulare vor einer Transfusion vorhanden?

 Kreuzprobenschein am Patienten auf Übereinstimmung der Daten von Empfänger und Konserve kontrollieren (auch bei Transfusion von Eigenblut)! Auf Verfalldatum und Unversehrtheit der Blutpräparate achten!

 Unmittelbar vor der Transfusion von Blutkomponenten ist vom transfundierenden Arzt oder unter seiner Aufsicht ein ABO-Identitätstest (Bedside-Test) durchzuführen! Dabei wird die ABO-Blutgruppe des Empfängers mittels anti A- und anti B-Ak bestimmt. Bei Eigenbluttransfusionen ist ein Bedside-Test mit Empfängerblut und mit Konservenblut vorgeschrieben.

 Keine Injektionen/Infusionen zusammen mit der Transfusion (außer isotone Salzlösung).

 Sachgemäßes Transfusionssystem und sachgerechte Lagerung der Konserven bis zur Transfusion sicherstellen.

 Transfusionsprotokoll erstellen.

 Minimierung von Fremdbluttransfusionen durch:

- Eigenblutspenden und -transfusionen bei planbaren Eingriffen

- Maschinelle Autotransfusion ("recycling" von Wundblut bei Operationen)

 Die Prävention einer verzögerten hämolytischen TR ist schwierig. Wichtig ist die Dokumentation aller AK (Notfallausweis !) und konsequente Beachtung aller anamnestischen Befunde.

MORBUS HAEMOLYTICUS NEONATORUM

1. Rh-Erythroblastose [P55.0]

Konstellation: rh-negative Frau, Rh-positiver Fet (10 % aller Schwangerschaften): Durch fetomaternale Erythrozytentransfusion im Rahmen früherer Schwangerschaften, Aborte oder pränataler Eingriffe erfolgt eine Sensibilisierung der Mutter mit Bildung (in der Mehrzahl der Fälle) von anti-D-IgG-Ak, die die Plazenta passieren können. Ohne vorausgegangene Sensibilisierung der Mutter bleibt das 1. Kind gesund. Wird diese Frau (von einem Rh-positiven Mann) schwanger und ist der Fetus Rh-positiv, so führt der erneute Antigenkontakt via "booster"-Effekt zu einer hämolytischen Anämie des Feten, in schweren Fällen mit Kernikterus (Hydrops congenitus universalis) und Tod des Feten. In selteneren Fällen sind irreguläre erythrozytäre Ak gegen andere Rhesus-Antigene (c, C, e, E) oder gegen das Kell-Antigen Ursache eines M. haemolyticus neonatorum.

Di.:Fetus: Retikulozyten, Erythroblasten, unkonjugiertes Bilirubin erhöht

positiver direkter Coombs-Test, Anämie

- Mutter: Positiver indirekter Coombs-Test

Th.: Austauschtransfusion beim Kind (bei gefährdeten Feten bereits intrauterine Transfusion) (d.f.) Entfernung der zirkulierenden Antikörper, der geschädigten Erythrozyten und des Bilirubins

- Vorzeitige Entbindung hydropsgefährdeter Kinder nach der 33. Schwangerschaftswoche

Pro: einer Sensibilisierung der Mutter durch Gabe von anti-D-Immunglobulin unmittelbar nach der Geburt eines Rh-positiven Kindes (auch nach Aborten und Amniozentesen). Durch die anti-D-Prophylaxe ist die Häufigkeit der Rh-Erythroblastose von 0,6 % auf 0,07 % aller Geburten gesunken.

2. ABO-Erythroblastose [P55.1]

Bei der Blutgruppenkonstellation Kind A oder B und Mutter 0 kann die Mutter außer den nicht plazentagängigen Alloantikörpern vom Typ IgM auch plazentagängige IgG-Antikörper bilden, die eine leichte Hämolyse ohne intrauterine Schäden des Kindes verursachen.

Th.: Therapiebedürftige ABO-Erythroblastosen sind sehr selten. Durch postnatale Fototherapie lässt sich eine Austauschtransfusion meist vermeiden. Blaues Licht wandelt unkonjugiertes Bilirubin in der Haut zu untoxischen Substanzen um, die über Galle und Urin ausgeschieden werden.

AUTOIMMUNHÄMOLYTISCHE ANÄMIEN (AIHA) [D59.1]

1. AIHA durch inkomplette Wärmeautoantikörper vom Typ IgG[D59.1]

Häu: 70 % aller Patienten mit AIHA haben Wärmeautoantikörper.

Ät.: a) Idiopathisch (45 %)

b) Sekundär (55 %)

 Non-Hodgkin-Lymphome (einschl. chronischer lymphatischer Leukämie = CLL), M. Hodgkin

 Systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Kollagenosen

 Medikamentös induzierte AIHA:

- a-Methyldopa-Typ (Auto-Ak gegen Rh-Antigene)

- Penicillin-Typ (stabiles Hapten)

- Chinidin-Typ (instabiles Hapten)

 Virusinfekte

Pg.: Wärmeautoantikörper vom Typ IgG binden sich bei Körpertemperatur an die Erythrozyten, ohne eine Hämolyse auszulösen. Die Ak-beladenen Erythrozyten werden durch Phagozytose in Milz und Leber zerstört. In schweren Fällen ist die Erythrozytenlebenszeit bis auf wenige Tage verkürzt. Eine Anämie wird bei chronischem Verlauf dann manifest, wenn die Erythropoese, die bis zum 10fachen der Norm gesteigert sein kann, den Erythrozytenverlust nicht mehr kompensieren kann.

KL.:  Hämolytische Anämie

 Ev. hämolytische Krisen

Indirekte Hinweise: Stark beschleunigte BSG verbunden mit einem schlechten Absetzen der Erythrozyten im Senkungsröhrchen, Schwierigkeiten bei der Blutgruppenbestimmung und beim Ablesen der Kreuzprobe.

Di.: 1. Dran denken bei unerklärlichem Hämoglobinabfall und indirekten Hinweisen auf ev. Wärmeautoantikörper (s.o.)

2. Zeichen einer hämolytischen Anämie (siehe oben)

3. Direkter Coombs-Test positiv.

Bei hohen Ak-Titern - wenn alle Erythrozyten mit Auto-Ak beladen sind - auch indirekter Coombs-Test positiv.

4. Ausschluss einer sekundären AIHA:

- Medikamentenanamnese, Abklingen der Hämolyse nach Absetzen des verdächtigen Medikamentes

- Diagnostik auf SLE und Non-Hodgkin-Lymphome

Beachte: Eine sekundäre AIHA kann der Grundkrankheit längere Zeit vorausgehen, daher sollte die Diagnose idiopathische AIHA von Zeit zu Zeit überprüft werden!

2. AIHA durch Kälteagglutinine vom Typ IgM[D59.1]

Ep.: 15 % aller Patienten mit AIHA haben Kälteagglutinine

PPh: Kälteagglutinine sind komplementaktivierende, bei 0 – 5 °C stark agglutinierende Auto-Ak.

Niedrigtitrige Kälteagglutinine sind ein Normalbefund, die klinische Relevanz der AK ist nicht primär vom Titer abhängig, sondern von der Avidität (Bindungsfähigkeit) der AK bei ca. 30 °C (Temperatur der Akren bei normalen Außentemperaturen) und der Stärke der ausgelösten Komplementaktivierung. Pseudoagglutinationen bei Blutgruppenbestimmungen (nach Lagerung der Blutprobe bei 4 °C) verschwinden nach Erwärmen und lassen sich durch die Verwendung von EDTA-Blut vermeiden.

Ät.:  Akutes Kälteagglutinin-Syndrom:

Verl.: - Passager, meist 2 – 3 Wochen nach einem Infekt (Mykoplasmen, gel. EBV, Röteln)

- Heilt meist spontan innerhalb 3 – 4 Wochen

- Anämie, intravasale Hämolyse, bei Abkühlung Akrozyanose möglich

- Meist polyklonale IgM-Vermehrung

- Direkter Coombs-Test zeigt Komplementbeladung

DD: AIHA vom Wärmetyp, Donath-Landsteiner-AK, medikamentös induzierte AIHA, HUS

 Chronisches Kälteagglutinin-Syndrom:

1. Idiopathisch: Alter > 50 J. (sehr selten)

2. Sekundär: Meist bei B-Zell-Lymphomen

Leitsymptom: Akrozyanose bei Kälteexposition – reversibel nach Erwärmung (DD: Bei Raynaud-Syndrom (Trikolore-Phänomen - siehe dort)

- Anämie, nach Kälteexposition schubweise akute Hämolysen

- Intravasale Hämolyse mit Hämoglobinurie

- Blutbild: Polychromasie, Sphärozyten

- Autoagglutination des Blutes bei Raumtemperatur

- Meist hochtitrige monoklonale IgM-Antikörper

- Direkter Coombs-Test zeigt starke Komplementbeladung

Di.:  Indirekte Hinweise: Schwierigkeiten bei der Blutabnahme (Agglutination der Erythrozyten in der Punktionskanüle), Schwierigkeiten bei der Erythrozytenzählung, beim Anfertigen eines glatten Blutausstriches, bei der Kreuzprobe.

BSG bei Raumtemperatur stark beschleunigt, bei 37 °C (Inkubator) normale BSG!

 Bestimmung des Kälteagglutinin-Titers:

Wichtig für das Labor: Blut entweder sofort warm abseren (danach darf das Serum abkühlen) oder warm ins Labor schicken.

 Kälteagglutinine vom Typ anti-I finden sich bei Mycoplasmen-Infektion und benigner monoklonaler Gammopathie.

 Kälteagglutinin vom Typ anti-i finden sich bei Mononukleose und malignen Lymphomen.

Anm.: Vor operativen Eingriffen in Hypothermie Kälteagglutinine bestimmen.

3. AIHA durch bithermische Hämolysine vom Typ IgG [D59.6]

 Meist akut nach Virusinfekt im Kindesalter (häufigste AIHA im Kindesalter)

 Rasch entwickelnde intravasale Hämolyse, Hb oft < 5 g/dl

 Passager, Spontanremission i.d.R. nach Abklingen des Infektes ohne Komplikationen

 Chronische Form bei Lues, heute praktisch nicht mehr vorkommend

 Direkter Coombs-Test immer positiv mit Anti-C3d

 Meist polyklonale IgG-Antikörper

Di.: Donath-Landsteiner-Test: Bithermische Hämolysine binden sich bei kalten Temperaturen (Kühlschrank) mit Komplement an Erythrozyten und führen bei Erwärmung (37 °C) zu Hämolyse. Nachweis von Donath-Landsteiner-Ak.

Therapie der AIHA:

A) Kausal: z.B.

- Absetzen auslösender Medikamente!

- Behandlung ursächlicher Erkrankungen

B) Symptomatisch

„ AIHA durch Wärmeautoantikörper

1. Kortikosteroide führen bei 50 % der sekundären Formen und 75 % der idiopathischen Formen zu einer temporären Remission für die Dauer der Medikation. Die Wirkung tritt erst ab dem 3. Tag ein.

2. Bei hämolytischer Krise kann die hochdosierte intravenöse Gabe von Immunglobulinen wirksam sein.

3. Splenektomie bei vorwiegend lienaler Hämolyse und chronischem Verlauf (Untersuchung mit 51Cr-markierten Erythrozyten).

Erfolgsrate: 50 - 75 %.

4. Immunsuppressiva als ultima ratio (Azathioprin oder Cyclophosphamid)

„ AIHA durch Kälteagglutinine

1. Schutz vor Kälte ist hier das Wichtigste und bei leichten Fällen ausreichend.

2. Immunsuppressiva bei ausgeprägter hämolytischer Anämie: Chlorambucil oder Cyclophosphamid

Anm.: Kortikosteroide sind unwirksam.

3. Ev. Plasmapherese bei schweren Verläufen (zur Entfernung der Auto-Ak) in Kombination mit Immunsuppressiva

„ Paroxysmale Kältehämoglobinurie (PCH)

- Bei Syphilis: Antibiotische Therapie (siehe dort)

- Bei idiopathischer PCH: Prednisolon oder Immunsuppressiva

„ Bluttransfusionen sind nach Möglichkeit zu vermeiden (frühestens bei Hb-Werten < 7 g/dl). Verwendung von „buffy-coat“-freien EK (Erythrozytenkonzentraten), die Rhesus-identisch sind.

„ Wenn hochtitrige Wärmeautoantikörper auch im Serum des Patienten vorkommen, hat man grundsätzlich das Problem, dass ein eventuell gleichzeitig vorhandener Alloantikörper maskiert sein könnte. (Solch ein Alloantikörper kann sich auch gegen Antigene auf Erythrozyten der Blutgruppe 0 Rhesus negativ richten.) In einem Teil dieser Fälle kann man durch spezielle immunhämatologische Untersuchungen einen Alloantikörper ausschließen. Häufig wird ein sicherer Ausschluss eines Alloantikörpers nicht gelingen. Trotzdem muss der Patient bei entsprechender Indikation transfundiert werden, obwohl das Transfusionsrisiko leicht erhöht ist. Der Patient sollte während der Transfusion engmaschig überwacht werden.

Bei Kälteagglutininen EK auf Körpertemperatur erwärmen.

„ Bei ausgeprägter akuter Hämolyse Thromboembolieprophylaxe (low-dose Heparin)

Indikationen für gewaschene Erythrozytenkonzentrate (EK):

•        Unverträglichkeitserscheinungen trotz Gabe von leukozytendepletierter EK in additiver Lösung

•        Klinisch relevante Antikörper gegen IgA oder andere Plasmaproteine nachgewiesen

Renale Anämie [N18.9+D63.8*]

Def: Normochrome, normozytäre hyporegeneratorische Anämie, die sich im Verlauf einer chronischen Niereninsuffizienz entwickelt (oberhalb eines Serumkreatinins von 3,5 mg/dl bzw. einer Kreatininclearance < 30 ml/min).

Ät.:Hauptursache: Erythropoetinmangel infolge Niereninsuffizienz

Ev. Begleitfaktoren: Verkürzte Erythrozytenlebenszeit, Eisenmangel, inadäquate Dialyse, Aluminiumüberladung, Knochenmarkfibrose durch Hyperparathyreoidismus u.a.

KL.: Aspekt: Café au lait-Farbe der Haut (anämische Blässe + Ablagerung von Urochromen)

Allgemeine Anämiesymptome; Klinik der chronischen Niereninsuffizienz

Lab: Meist normochrome Erythrozyten (MCH normal), Retikulozyten vermindert

Messungen des EPO-Spiegels (die nicht erforderlich sind) können noch Werte im Referenzbereich zeigen, es fehlt aber der für Anämien typische Anstieg der EPO-Produktion.

DD:Eisenmangelanämie: Gehäuftes Vorkommen bei Niereninsuffizienz durch Blutverluste (Blutentnahmen, Hämodialyse, ev. gastrointestinale Blutungen)

Di.: Eisen + Ferritin erniedrigt

- Folsäuremangel

Di.: Megaloblastäre Anämie, Folsäurespiegel erniedrigt

Di.: Anamnese (Niereninsuffizienz) + Klinik (normochrome Anämie, Retikulozyten erniedrigt)

Th.: „ Zuerst Eisenmangel ausschließen und bei Bedarf therapieren. Serum-Ferritin auf > 200 µg/l und Transferrinsättigung auf 30 - 40 % anheben.

Anm.: Dialysepatienten haben ein Blutverlust von ca. 2,5 l/Jahr (das entspricht etwa 1.000 mg Eisen bei einem angenommenen Hb von 12 g/dl); ev. zusätzliche Blutverluste durch urämische Blutungsneigung.

„ Gabe von rekombinantem humanen Erythropoetin (r-huEPO):

 Epoetin alfa (z.B. NeoRecormon®)

 Epoetin beta (z.B. Erypo®, Eprex®)

 Darbepoetin alfa (z.B. Aranesp®)

Ind: Dialyse- und Prädialysepatienten mit symptomatischer renaler Anämie

NW: Selten grippale Beschwerden, Hautausschlag, passagere Thrombozytose (Thrombosegefahr !), Hypertonieentwicklung (30 %) oder Verschlechterung einer präexistenten Hypertonie, insbesondere bei zu hoher Dosierung (d.f.) Blutdruck vor Therapiebeginn gut einstellen und kontrollieren! Bei Entwicklung neutralisierender Anti-EPO-Ak kann sich eine aplastische Anämie ausbilden.

Dos.: z.B. Epoetin alfa (NeoRecormon®) initial ca. 75 U/kg KG 3 x/Woche s.c. oder Darbepoetin alfa (Aranesp®) 1 - 2 Dosen/Woche s.c. Nicht dialysepflichtige Patienten benötigen nur ca. die halbe Dosis wie Dialysepatienten. Ziel-Hb: 10,5 - 11,5 g/dl (bei höheren Werten steigt die Letalität an). Danach verminderte Erhaltungsdosis. Durch die Therapie der renalen Anämie mit EPO verbessern sich Lebensqualität und Immunstatus der Patienten.

„ Nierentransplantation (neue Erythropoetinproduktionsstätten)

„ Frühzeitig Hepatitis B-Impfung



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