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GLUKOKORTIKOSTEROIDE

Tagesrhythmus der Kortisolkonzentration im Blut

Die Hormonbildung der NNR folgt einem zirkadianen (Tag-Nacht-) Rhythmus. Das Produktionsminimum liegt um Mitternacht, das Produktionsmaximum morgens zwischen 6 - 8 Uhr. Dieser physiologische Rhythmus ist beim Cushing-Syndrom nicht mehr vorhanden! 70 % der Kortisol-Tagesproduktion werden in den Morgenstunden ausgeschüttet. In dieser Zeit toleriert der Organismus am ehesten kleine therapeutische Kortikosteroidgaben ohne Störung des Regelkreises. Daher sollte bei langfristiger Kortikosteroidtherapie die gesamte Tagesdosis auf einmal morgens vor 8 h gegeben werden!

Der Hypothalamus steuert durch das Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH) die Bildung von adrenocorticotropem Hormon (ACTH) im Hypophysenvorderlappen. ACTH stimuliert die Nebennierenrinde zur Synthese von Kortisol. Ein Absinken des Kortisolspiegels im Blut ist der physiologische Reiz für die Sekretion von CRH und ACTH, wodurch die Kortisolproduktion stimuliert wird. Hohe Kortisolspiegel hemmen die Sekretion von CRH und ACTH (feed back-Regulation).

Wird durch eine längerfristige Kortikosteroidtherapie der Regelkreis gestört, so kann es zur Atrophie der NNR kommen. Plötzliches Absetzen der Hormonzufuhr führt dann zur akuten Insuffizienz der NNR (d.f.) daher ausschleichendes Absetzen einer langfristigen Kortikosteroidtherapie!

Wi.: Pharmakologische Wirkungen der Glukokortikoide:

1.   Glukokortikoide Wirkung bei allen NNR-Hormonen mit einer Sauerstoffunktion an C11: Glukoneogenese: Glukoseproduktion aus Aminosäuren und Intermediärprodukten (Laktat, Pyruvat, Glycin). Folge: Katabolismus mit Muskelatrophie und Osteoporose. Die glukokortikoide Wirkung ist der Insulinwirkung entgegengerichtet: Förderung einer diabetischen Stoffwechsellage.

2. Wirkung auf den Fettstoffwechsel:

Hyperlipidämie, gesteigerter Fettabbau, Fettmobilisation aus der Peripherie, Fettablagerung in der Leber, Umverteilung des Fettes mit Stammfettsucht.

3. Wirkung auf das hämatopoetische und lymphatische Gewebe:

-     Leukozyten erhöht, Eosinophile und Lymphozyten erniedrigt, Verminderung des lymphatischen Gewebes und Unterdrückung der B- und bes. T-Lymphozytenaktivität; Folge: Infektanfälligkeit, antiallergische und immunsuppressive Wirkung.

-     Vermehrung der Erythrozyten und Thrombozyten mit thrombosefördernder Wirkung (Verminderung auch der Antithrombine)

4. Entzündungs-, Exsudations- und Proliferationshemmung von Bindegewebe, Epithelien und Mesenchym; Folge:

-     Antiphlogistische Wirkung

-     Verzögerte Wundheilung und ulzerogene Wirkung

5. Hypokalzämische Wirkung: Hemmung der enteralen Kalziumresorption + Förderung der renalen Kalziumausscheidung

6. Mineralokortikoide Wirkung von Kortisol zu Aldosteron wie 1 : 1000 (d.f.) Natriumretention, Kaliumausscheidung, Verschiebung des Kaliums von intra- nach extrazellulär im Austausch gegen Natrium und Wasserstoffionen.

Beachte: Die genannten unerwünschten Wirkungen treten nur bei Hyperkortisolismus oder pharmakologischer Therapie mit Glukokortikoiden in unphysiologisch hohen Dosen auf.

Synthetische Glukokortikosteroide:

Da die natürlich vorkommenden Glukokortikoide Kortisol und Kortikosteron auch den Mineralhaushalt beeinflussen (Na+- und Wasserretention (d.f.) ev. Ödeme, Hypertonie; Kaliumverlust), hat man für therapeutische Zwecke nach anderen Steroiden gesucht. Prednisolon und Prednison wirken nur noch schwach mineralokortikoid im Vergleich zu Kortisol, die übrige Wirkung ist aber 4 - 5 mal stärker als bei Kortisol.

Durch Einführung von Atomen in das Prednisolonmolekül in 6-, 9- oder 16-Stellung gelangte man zu weiteren synthetischen Steroiden, die kaum noch mineralokortikoid wirken, deren antiphlogistische Wirksamkeit aber bedeutend stärker ist als die von Prednisolon.

Äquivalenzdosen von Glukokortikosteroiden (bei oraler Applikation):

Dosisäquivalente (mg)

Biologische HWZ (h)

Hydrocortison

30

Bis 12 h

Cortison

37,5

Bis 12 h

Kurzwirksame Substanzen

Prednison

7,5

Bis 36 h

Prednisolon

7,5

Bis 36 h

Cloprednol

7,5

Bis 36 h

Fluocortolon

7,5

Bis 36 h

Methylprednisolon

6

Bis 36 h

Mittellangwirkende Substanzen

Triamcinolon

6

Bis 48 h

Langwirkende Substanzen

Dexamethason

1,125

Bis 72 h

Betamethason

1,125

Bis 72 h

Th.: A) Substitutionstherapie:

Kortisonzufuhr in Dosen, die dem physiologischen Bedarf entsprechen mit den natürlichen Glukokortikoiden Kortisol und Kortison.

Tagesdosen bei Nebennierenrindeninsuffizienz: 37,5 mg Cortisonacetat oder 30 mg Hydrocortison, davon 2/3 der Dosis morgens und 1/3 am Nachmittag; bei allen Belastungssituationen muss die Dosis erhöht werden (Gefahr der akuten NNR-Insuffizienz = Addison-Krise; Einzelheiten s. Nebennierenrindeninsuffizienz).

B) Pharmakologische Therapie:

Kortikosteroidzufuhr in unphysiologisch hohen Dosen. Hierzu einige Regeln:

1. Kortikosteroide wirken nur symptomatisch, nicht kausal!

2. Je länger die Dauer der Anwendung und je höher die Dosis, um so größer das Risiko von Nebenwirkungen

3. Die Initialdosis richtet sich nach Aktivität und Schwere der zu behandelnden Krankheit: Akute und schwere Krankheiten erfordern hohe bis sehr hohe Dosen (Extremfall: hochdosierte i.v.-Stoßtherapie = Pulstherapie mit ca. 1 g Prednisolon/d für einige Tage, z.B. bei Abstoßungskrisen). Bei chronischen Erkrankungen reichen niedrigere Anfangsdosen. Nach Eintritt klinischer Besserung erfolgt stufenweise Dosisreduktion bis zur Erhaltungsdosis = kleinste Dosis, die noch eine pharmakologische Wirkung zeigt: Als obere Grenzdosis für die Dauertherapie gelten 7,5 mg Prednisolonäquivalent pro Tag (Cushing-Schwellendosis). Diese Dosis sollte bei einer Langzeittherapie nicht überschritten werden, weil dann mit zunehmenden NW gerechnet werden muss. Aber auch bei einer längerfristigen low-dose-Kortikosteroidtherapie mit 5 mg Prednisolonäquivalent/d sind NW (z.B. Osteoporose) nicht zu vermeiden.

4. Therapieempfehlungen bei Langzeittherapie über 2 Wochen:

„ Um bei längerfristiger Therapie die Entwicklung einer sekundären NNR-Insuffizienz zu vermeiden, ist folgendes zu beachten:

- Für die systemische Therapie nur solche Präparate anwenden, die eine relativ schwache Hemmwirkung auf den adrenalen Regelkreis haben: z.B. Prednison, Prednisolon

Zirkadiane Therapie: Zufuhr der gesamten Tagesdosis auf einmal morgens vor 8 Uhr.

Noch günstiger ist die alternierende Therapie: Die Gesamtdosis wird nur jeden 2. Tag auf einmal morgens vor 8 Uhr gegeben; dieses Anwendungsschema zeigt jedoch bei schweren Krankheitszuständen nicht immer den gewünschten klinischen Effekt.

Keine Anwendung von Kombinationspräparaten (Kortikosteroid + Zweitsubstanz), denn sie zwingen zur Missachtung des zirkadianen Rhythmus der Kortisolsekretion und verhindern individuelle Dosisanpassungen.

Keine i.m.-Gabe, keine Kortikosteroid-Depotpräparaten (d.f.) lange Störung des adrenalen Regelkreises, außerdem ev. trophische Gewebsstörungen am Injektionsort.

„ Bei Langzeittherapie Osteoporoseprophylaxe

„ Bei Risikopatienten für Magen-/Duodenalulkus (Ulkusanamnese, Alkoholkrankheit, gleichzeitige NSAR-Therapie) Ulkusprophylaxe (siehe dort)

5. Abruptes Absetzen der Glukokortikoide kann nach einer Therapiedauer von > 2 Wochen eine NNR-Insuffizienz zur Folge haben. Deshalb ausschleichendes Therapieschema über mehrere Tage.
Bei einer Therapie > 4 Wochen muss die Dosis grundsätzlich sehr langsam reduziert werden oder es muss vor Absetzen der Therapie der adrenale Regelkreis geprüft werden. (Kortisoltagesprofil, ACTH-Test). Nur bei ungestörtem Regelkreis ist ein schnelleres Absetzen möglich.

Unerwünschte Wirkungen:

1. Nebenwirkungen einer hochdosierten Langzeittherapie:

- Exogenes Cushing-Syndrom bei Dosen über der Cushing-Schwellendosis: Umverteilung des Fettgewebes: Fettverlust an den Extremitäten, Fettzunahme am Stamm, Nacken, Gesicht

Hypernatriämie, Wasserretention, Ödeme, Gewichtszunahme, Hypertonie

- Hypokaliämische Alkalose

- Manifestation eines Diabetes mellitus, Verschlechterung einer diabetischen Stoffwechsellage

Erhöhtes Infektionsrisiko, Störung der Wundheilung

Steroidakne, Hautatrophie (bis zur "Pergamenthaut"), Hirsutismus

Ulkusrisiko unter Steroiden allein wenig erhöht, in Kombination mit nichtsteroidalen Antiphlogistika 15fach erhöht. Ulkuskomplikationen wie Penetration oder Perforation werden aber durch Steroide oft verschleiert.

- Eiweißabbauende (katabole) Wirkung mit Atrophie der Muskulatur

Steroidmyopathie (relativ selten): Akut mit Muskelschwäche nach Beginn einer hochdosierten Steroidtherapie; chronisch mit Muskelschwäche der proximalen Extremitätenmuskulatur (Schulter-Beckengürtel)

Osteoporose, aseptische Knochennekrosen. Bei längerer Kortikosteroidtherapie steigt das Frakturrisiko bereits ab Dosen von 2,5 mg/d (d.f.) Prophylaxe mit Kalzium + Vitamin D.

- Wachstumshemmung bei Kindern, Menstruationsstörung bei Frauen

Psychische Störung (Dysphorie und Psychosen)

Augen: Posteriore subkapsuläre Katarakte und Glaukom ((d.f.) Augendruck kontrollieren)

- Erhöhte Kapillarfragilität und erhöhte Thromboseneigung

2. Nebenwirkungen nach Absetzen einer hochdosierten Langzeitbehandlung:

- Akute Nebennierenrindeninsuffizienz

- Latente Nebennierenrindeninsuffizienz, die erst bei Stresssituationen (Traumen, Infektionen, Operationen) manifest wird

- Exazerbation der Grundkrankheit

- Kortikoidentzugssyndrom mit Fieber, Arthralgien, Myalgien, Müdigkeit

KI: für eine pharmakologische Therapie:

- Magen-Darm-Ulzera

- Osteoporose, kortikosteroidinduzierte Myopathie

- Psychosen

- Verschiedene Infektionskrankheiten

- 8 Wochen vor bis 2 Wochen nach aktiver Immunisierung

- Glaukom

- Rezidivierende Thrombosen/Embolien

Ein Teil der KI sind nicht absolut, sondern relativ (immer Risiko-Nutzen-Relation abwägen). Bei vitalen Indikationen (z.B. anaphylaktischer Schock, Status asthmaticus) gibt es keine Kontraindikationen, zumal die Kortikoidtherapie nur kurzfristig erfolgt. Bei Langzeitbehandlung muss eine individuelle Nutzen-Risiko-Analyse erfolgen. Bei Zustand nach Tuberkulose INH-Prophylaxe bei Langzeittherapie mit Glukokortikoiden. Eine geplante Langzeittherapie > 6 Monate sollte von vornherein unter Kalzium- und Vitamin D-Gabe zur Osteoporoseprophylaxe erfolgen, da der Hauptverlust an Knochensubstanz in den ersten Monaten stattfindet.

HYPERKORTISOLISMUS = CUSHING-SYNDROM [E24.9]

Einteilung und Ätiologie:

I. Exogenes (iatrogenes) Cushing-Syndrom (häufig):

Durch Langzeitbehandlung mit Glukokortikosteroiden oder ACTH

II. Endogenes Cushing-Syndrom (selten):

Durch erhöhte Sekretion von Kortisol oder ACTH

1. ACTH-abhängige Form mit sekundärer NNR-Hyperplasie:

1.1 Zentrales Cushing-Syndrom (= M. Cushing): 70 % der endogenen Cushing-Syndrome; überwiegend Frauen im mittleren Alter. In 80 % d.F. handelt es sich um ein Mikroadenom des Hypophysenvorderlappens, das nicht immer neuroradiologisch nachweisbar ist. In den übrigen Fällen wird eine primär hypothalamische Überfunktion diskutiert. Bei einigen Patienten lassen sich Autoantikörper gegen HVL-Zellen nachweisen.

1.2 Ektope (paraneoplastische) ACTH-Sekretion:

Sekretion von ACTH in Tumoren, am häufigsten kleinzellige Bronchialkarzinome und Karzinoide

1.3 Seltener ektope CRH-Sekretion

1.4 Alkoholinduziertes Cushing-Syndrom (nach Alkoholkarenz reversibel)

2. ACTH-unabhängige primäre Form: Adrenales Cushing-Syndrom

2.1 Kortisolproduzierende NNR-Tumoren (bei Erwachsenen überwiegend Adenome, bei Kindern oft Karzinome)

2.2 Selten mikronoduläre Dysplasie

2.3 Selten makronoduläre Hyperplasie

KL.:   1. Fettstoffwechsel: Umverteilung der Depotfette: Vollmondgesicht, Stiernacken, Stammfettsucht; supraklavikuläre Gruben durch Fettpolster verstrichen; Hypercholesterinämie

  2. Eiweißstoffwechsel: Osteoporose mit ev. Knochenschmerzen, Myopathie mit Muskelschwund, Adynamie; "kräftiges Aussehen" + Adynamie führt zur Verkennung als "Drückeberger". Einfacher Test: Patient aus Hockstellung ohne Hilfe der Arme aufstehen lassen (was bei ausgeprägter Myopathie nicht möglich ist).

  3. Kohlenhydratstoffwechsel: Diabetogene Stoffwechsellage

  4. Hämatopoetisches System: Leuko-, Thrombo- und Erythrozyten erhöht

Eosinophile und Lymphozyten erniedrigt

  5. Hypertonie (85 %)

  6. Haut: Schlechte Wundheilung, Neigung zu Akne, Furunkulose, Ulzera, Auftreten von Striae rubrae, Atrophie der Haut (Haut am Handrücken dünn - bei Adipositas dick)

(DD: Helle Striae bei genuiner Adipositas)

  7. Bei Frauen Virilismus, Hirsutismus, Zyklusstörungen

  8. Bei Kindern Wachstumsstillstand

  9. Psychische, ev. psychotische Veränderungen

10. Hypokaliämie (5 %) infolge Überproduktion von Mineralokortikoiden ist rel. selten und dann verdächtig auf NNR-Tumor oder ektope ACTH-Produktion.

Beim primären Hyperkortisolismus infolge eines Adenoms der NNR sind meist nur die Glukokortikosteroide vermehrt.

Beim sekundären Hyperkortisolismus mit vermehrter ACTH-Sekretion und doppelseitiger NNR-Hyperplasie - sowie noch ausgeprägter bei Karzinomen der NNR - sind zusätzlich auch die Androgene (und weniger Aldosteron) vermehrt, so dass hier androgen bedingte Erscheinungen hervortreten (Virilismus, Hirsutismus, Menstruationsstörungen u.a.).

DD: Adipositas (normaler Dexamethason-Hemmtest, s.u.)

Inzidentalome der Nebenniere = zufällig entdeckte Tumoren der Nebenniere (am häufigsten endokrin inaktive NNR-Adenome)

- Leicht erhöhte Kortisolspiegel bei Patienten mit depressivem Syndrom (Kortisolbestimmung im 24 h-Urin)

- Erhöhte Kortisolspiegel unter der Einnahme von Kontrazeptiva: Anstieg des cortisolbindenden Globulins (CBG) mit Anstieg des Gesamthormonspiegels bei normalem Spiegel des freien Hormons.

- Einnahme von Kortikosteroiden ohne Wissen des Arztes ((d.f.) chromatografischer Nachweis synthetischer Steroide)

Di.: a) des Hyperkortisolismus:

• Klinik

• Niedrig dosierter Dexamethason-Hemmtest: Nach Einnahme von 2 mg Dexamethason um Mitternacht kommt es nur zu einer unzureichenden Suppression des um 8 Uhr des Folgetages bestimmten Serumkortisols (> 80 mmol/l). Vereinzelt fällt der Test allerdings auch pathologisch aus bei Patienten mit endogener Depression, unter Stress, nach Einnahme von hormonalen Antikonzeptiva (Östrogenen) oder Antiepileptika, bei Alkoholabusus und Adipositas.

• Freies Kortisol im 24 h-Urin erhöht, Aufhebung der zirkadianen Rhythmik des Serumkortisols im Tagesprofil

b) Ätiologische Zuordnung des Hyperkortisolismus:

1. CRH-Test: ACTH-Bestimmung vor und nach CRH-Gabe (siehe Tabelle)

2. Hochdosierter Dexamethasonhemmtest:

Beim zentralen Cushing-Syndrom gelingt eine Suppression des Serumkortisols um mindestens 50 % nach Gabe von 8 mg Dexamethason um 24 Uhr über 2 Tage. Bei Nebennierentumoren oder beim ektopen Cushing-Syndrom bleibt diese Suppression aus. Eine Differenzierung zwischen Mikroadenom der Hypophyse und hypothalamischer Überfunktion gelingt mit dem Test nicht, da auch die HVL-Adenome in gewissem Umfang einer Rückkopplung unterliegen.

Diagnostik

Hypothalamische Überfunktion und HVL-Adenom = Zentrales Cushing-S.

Ektopes

(paraneopl.)

Cushing-S.

NNR-Tumor =

Adrenales

Cushing-S.

ACTH im Plasma

n - erhöht

erhöht - stark erhöht

erniedrigt

ACTH-Anstieg nach

Gabe von CRH

ja

nein

nein

Kortisolabfall

nach hohen Dosen von Dexamethason

ja

nein

nein

Lokalisationsdiagno-stik

der Sella: CT, MRT (Mikroadenome nicht immer nachweisbar)

Tumorsuche !

der NNR: Endosonografie CT, MRT, Szintigrafie, Angiografie

Ev. Ergänzende Diagnostik:

• Bei hypothalamischer Überfunktion und HVL-Adenomen findet sich nach CRH-Stimulation bei einer Etagenblutentnahme aus den Vv. jugulares internae oder den Sinus petrosi (Sinus-petrosus-Katheter) ein ACTH-Konzentrationsgradient bzw. eine Seitendifferenz, nicht dagegen bei paraneoplastischem Cushing-Syndrom.

• Bei paraneoplastischem ACTH-Syndrom findet sich in einem Teil der Fälle das sog. Lipotropin (LPH), ein Metabolit der ACTH-Synthese als Tumormarker.

Th.:  Hormonell aktive NNR-Tumoren: Adrenalektomie (operativ oder endoskopisch)

Peri- und postoperativ ist vorübergehend (bis zu 2 J.) eine Substitution mit Glukokortikoiden erforderlich, bis sich die atrophische kontralaterale Nebenniere wieder erholt hat.

 Hypothalamisches-hypophysäres Cushing-Syndrom:

- Mittel der 1. Wahl: Transnasale/transsphenoidale operative Adenomentfernung

- Protonenbestrahlung der Hypophyse bei Versagen der Operation oder KI gegen Op.

Postoperative Erfolgskontrolle: Normalisierung des ACTH-Spiegels

Anm.: Eine bilaterale Adrenalektomie beseitigt nur das Erfolgsorgan, nicht die Ursache.

Nachteile: 1) Lebenslange Substitution von Glukokortikoiden erforderlich

2) Ausbildung von invasiv wachsenden ACTH-bildenden Hypophysentumoren und brauner Hautpigmentierung (Nelson-Syndrom, Nelson-Tumor) in ca. 20 % d.F.

 Inoperables NNR-Karzinom und paraneoplastische ektope ACTH-Sekretion:

Adrenostatische Substanzen (Blockade der Kortisolsynthese):

- Ketoconazol (Nizoral®) + Octreotid (Sandostatin®)

- o-p-DDD (Mitotane®)

- Aminoglutethimid (Orimeten®)

- Metopiron

INZIDENTALOME DER NEBENNIEREN

Def: Im Rahmen einer bildgebenden Diagnostik (Sono, MRT, CT) zufällig entdeckter Tumor der Nebenniere.

Ep.: 1 – 2 % im Alter ≥ 65 Jahre

Ät.: 1. Hormonellinaktive Adenome und Hyperplasien (ca. 60 %)

2. Hormonell aktive Tumoren: Phäochromozytom, Cushing-Adenome, Conn-Adenome (ca. 30 %)

3. Nebennierenrindenkarzinome (ca. 5 %): Faustregel: Tumoren > 6 cm (D) sind sehr karzinomverdächtig, Tumoren < 3 cm sind wahrscheinlich benigne

4. Metastasen von Bronchial-, Mamma-, Nierenkarzinomen, Karzinome des Gastrointestinaltraktes, maligne Melanome (Hautinspektion !)

5. Andere seltene Ursachen:

Zysten, Pseudozysten, Hämatome, Myelolipome, Hämangiome, Tuberkulome, neuronale Tumoren u.a.

Di.: • Bildgebende Diagnostik: (Endo-)sonografie, MRT, CT

• Hormonanalyse: Ausschluss eines Phäochromozytoms (Katecholamine in 24 h Urin), eines Cushing-Syndroms (niedrig-dosierter Dexamethasonhemmtest), eines Conn-Syndroms (Aldosteron/Renin-Quotient), einer vermehrten Androgenproduktion (DHEAS)

Th.: • Hormonell aktive Tumoren: Siehe dort

• Hormonell inaktive Tumoren:

< 3 cm (D) : Verlaufskontrolle

> 6 cm (D) : Operative oder endoskopische Entfernung

3 - 6 cm: Keine einheitliche Strategie. Bei geringstem Karzinomverdacht ebenfalls Op.

NEBENNIERENRINDENKARZINOM

Internet: www.nebennierenkarzinom.de; www.firm-act.org

Syn: Adrenokortikales Karzinom

Ep.: Inzidenz: selten: 0,1/100.000/J.; m : w = 1 : 1,5

KL.: Abhängig von endokriner Aktivität:

1. Hormonell aktive Tumoren (80 %) Zeichen des Hormonexzesses (z.T. mehrere)

- Glukokortikoide (Cushing-Syndrom oder subklinisch)

- Sexualsteroide (w: Virilisierung, m: Gynäkomastie)

- Rarität: Aldosteron-Exzess mit Hypokaliämie und Hypertonie

2. Hormonell inaktive Tumoren (20 %) Zeichen der abdominellen Raumforderung (Schmerzen, Übelkeit, Obstipation)

DD: Benigne Inzidentalome der Nebennieren, Phäochromozytom, NN-Metastasen (insbesondere von Bronchial-Ca und Mamma-Ca u.a.)

Di.: „ Endokrine Diagnostik: Ausschluss von

 Glukokortikoid-Exzess (1 mg Dexamethason-Suppressionstest, freies Cortisol im 24 h- Sammelurin)

 Sexualsteroid-Exzess (Serum: Androstendion, 17-OH-Progesterone, DHEAS, Testosteron, 17b-Östradiol)

 Mineralokortikoid-Exzess (Aldosteron-/Renin-Quotient)

„ Bildgebende Diagnostik: Sonografie, CT, MRT
Faustregel: Tumoren > 6 cm (D) sind sehr karzinomverdächtig, Tumoren < 3 cm sind wahrscheinlich benigne. Optional: Fluorodeoxyglucose-PET

Th.: Chirurgisch: R0-Resektion einziger kurativer Ansatz (auch nach Rezidiv)

Adjuvante Therapie: Bei Hochrisiko-Patienten (Tumor > 8 cm, hohe Mitoserate, Gefäßinvasion) auch nach R0-Resektion: Mitotane und/oder Tumorbettbestrahlung.
Bei Fernmetastasen oder nach unvollständiger Resektion: Mitotane kombiniert mit Streptozotozin oder Etoposid, Doxorubizin, Cisplatin (EDP)

Prg: Stadienabhängig. Das 5-Jahres-Überleben beträgt im Stadium I - II (lokalisierte Erkrankung) ca. 60 % und im Stadium IV (Fernmetastasen) ca. 15 % (medianes Überleben ca. 12 Monate).

HYPOKORTISOLISMUS = NEBENNIERENRINDENINSUFFIZIENZ [E27.4]

Syn: NNR-Insuffizienz

Ätiologie und Einteilung:

1. Primäre Form:

ACTH erhöht:

M. Addison [E27.1]: Autoimmunadrenalitis (80 %): Destruktion der NNR durch Autoimmunprozesse mit Nachweis von Auto-Ak gegen NNR, die häufig gegen die 17a-Hydroxylase gerichtet sind (= Schlüsselenzym der Steroidsynthese).

Einige dieser Patienten leiden an einem polyendokrinen Autoimmunsyndrom (s.u.)

Karzinommetastasen (besonders von Bronchialkarzinomen, malignen Melanomen, Nierenzellkarzinomen)

Infektionskrankheiten: Tuberkulose, CMV-Infektion bei AIDS-Patienten

- Aplasie oder Hypoplasie der Nebennierenrinde, Enzymdefekte; Therapie mit Substanzen, die die Kortisolsynthese hemmen (z.B. Aminoglutethimid).

Ursachen einer akuten NNR-Insuffizienz:

- Waterhouse-Friderichsen-Syndrom = hämorrhagische Infarzierung der Nebennieren infolge Meningokokkensepsis

- Blutungen (Marcumar, Neugeborene)

- Operative Entfernung der Nebennieren

- Fehlende Dosisanpassung bei Patienten mit NNR-Insuffizienz und Infekten, anderen Belastungen, Bewußtlosigkeit, Brechdurchfall u.a.

2. Sekundäre Formen:

ACTH vermindert:

Insuffizienz von HVL oder Hypothalamus.

Langzeitbehandlung mit Kortikosteroiden! (Bei Langzeitbehandlung mit Kortikosteroiden diese nie abrupt absetzen! (d.f.) Gefahr der Addison-Krise!)

Bei primärer NNR-Insuffizienz kommt es meist zum Versiegen sämtlicher Kortikosteroide; hingegen ist die Aldosteronproduktion bei den sekundären Formen infolge ACTH-Mangel nur wenig betroffen, so dass hier die Elektrolytstörungen in den Hintergrund treten. Bei Hypophyseninsuffizienz sind ferner auch oft die anderen glandotropen Hormone vermindert, so dass komplexe endokrine Mangelerscheinungen auftreten. Im Gegensatz zum M. Addison ist bei Hypophyseninsuffizienz die Haut blass und pigmentlos. Ursache ist ein Mangel an POMC-Peptiden (= vom Proopiomelanocortin abgeleitete Peptide), die MSH-Aktivität haben (MSH = melanozytenstimulierendes Hormon).

KL.: M. Addison:

Klinische Symptome treten i.d.R. erst dann auf, wenn 90 % der NNR zerstört sind. Je nach Dauer und Ausmaß der NNR-Unterfunktion reicht die Palette der Symptomatik von Fehlen jeglicher Symptomatik unter normalen Lebensbedingungen über Adynamie bis zur unerwartet unter Belastungen auftretenden Addison-Krise [E27.2]: 4 Stadien der Erkrankung:

1. Latente NNR-Insuffizienz

2. Manifeste NNR-Insuffizienz

3. Endokrine Krise

4. Endokrines Koma

4 Leitsymptome der manifesten NNR-Insuffizienz (die in > 90 % d.F. vorhanden sind):

1. Schwäche und rasche Ermüdbarkeit

2. Pigmentierung der Haut und Schleimhäute, ev. Vitiligo

3. Gewichtsverlust und Dehydratation

4. Niedriger arterieller Blutdruck

Ferner:

• Abdominelle Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Durchfälle, Obstipation)

• Verlust der Sekundärbehaarung bei der Frau (Androgenmangel) u.a.

Gefährdet sind vor allem Patienten mit unerkannter latenter NNR-Insuffizienz: Durch außergewöhnliche Belastungen kann es jederzeit zur akuten Dekompensation kommen:

Addison-Krise

Außer den genannten Symptomen:

 Exsikkose, Blutdruckabfall, Schock, Oligurie

 Pseudoperitonitis

 Ev. Durchfälle und Erbrechen

 Hypoglykämie, metabolische Azidose

 Anfangs unternormale Temperaturen, später Exsikkose-Fieber

 Delir, Koma

Lab: Serum-Na+ erniedrigt / -K+ erhöht (Na+/K+ < 30)

Ev. Hyperkalzämie (30 %), Lymphozytose, Eosinophilie

basales (morgendliches) Serumkortisol erniedrigt

DD: • Adynamie und Gewichtsverlust anderer Genese

• Abdominalerkrankungen

• Hypoglykämie, Hyponatriämie/Hyperkaliämie anderer Genese

• Bei Addison-Krise zusätzlich Schock und akutes Abdomen anderer Genese

• Bei Kleinkindern AGS (Adrenogenitales Syndrom)

Di.: 1. ACTH-Test (Synacthen®-Test):

Serumkortisolbestimmung vor und 60 Minuten nach 0,25 mg ACTH (Synacthen®). Beim M. Addison ist der Basalwert erniedrigt bzw. niedrig normal und steigt nach ACTH nicht an (normal ist ein Anstieg um mindestens 7 µg/dl). Dies gilt auch für die länger bestehende sekundäre NNR-Insuffizienz, bei der es durch die fehlende ACTH-Stimulation zu einer NNR-Atrophie gekommen ist.

2. Plasma-ACTH:

Bei primärer NNR-Insuffizienz (M. Addison) ist das basale Plasma-ACTH deutlich erhöht. Bei der sekundären NNR-Insuffizienz ist das basale Plasma-ACTH erniedrigt bzw. niedrig normal und steigt im CRH-Test nicht oder nur unzureichend an.

3. Diagnostik zur Abklärung der Ätiologie:

Suche nach NNR-Autoantikörpern (bis 80 % positiv)

Bildgebende Diagnostik der Nebenniere:

Sonografie, Abdomenleeraufnahme (Verkalkungen der Nebennieren bei Tbc), CT, ev. Angiografie (Karzinommetastasen?)

Th.: Substitution der Glukokortikoide und beim M. Addison zusätzlich der Mineralokortikoide:

1. Glukokortikosteroid: Cortisonacetat 15 - 20 mg morgens, 10 - 15 mg am Nachmittag

oder Hydrocortison = Cortisol 10 - 15 mg morgens, 5 - 10 mg am Mittag und Abend

2. Mineralokortikoid: Fludrokortison (Astonin H®): Dosis so wählen, dass sich die Plasmareninaktivität normalisiert (0,05 - 0,2 mg/d).

3. Zusätzliche Gabe von DHEA = Dehydroepiandrosteron: Kann als androgenes Steroid bei Frauen, die über Libidoverlust klagen, sinnvoll sein.

Therapiekontrolle der richtigen Fludrokortisondosis: Körperliches Wohlbefinden, Normalisierung von Blutdruck im Liegen + Stehen (Schellong-Test), Natrium, Kalium und Plasmarenin.

Bei allen Belastungen (Infekte, Operationen u.a.) müssen die Dosen des Glukokortikosteroids erhöht werden (je nach Belastungssituation auf das 2 - 5fache der normalen Tagesdosis)!

Wie bei allen substitutionsbedürftigen Hormonmangelkrankheiten sind Patientenschulung und Notfallausweis obligat! (Prednisolon-Zäpfchen für den Fall von Erbrechen im Handgepäck, bei Brechdurchfall Klinik aufsuchen zur parenteralen Steroidsubstitution.)

Th.: der Addison-Krise: Sofortige Therapie nach Abnahme einer Blutprobe zur Bestimmung von Cortisol und ACTH!

1. 0,9 % NaCl und 5 % Glukose-Infusion - Gesamtdosis von 0,9 % NaCl- und Glukoseinfusion in Abhängigkeit vom Ausmaß der hypotonen Dehydratation (ZVD, Serum-Natrium) und vom Blutzucker. Keine K+-haltigen Lösungen! Langsamer Ausgleich der Hyponatriämie (Gefahr der zentrale pontinen Myelinolyse). Ev. Ausgleich einer metabolischen Azidose.

2. Hydrocortison: 100 mg i.v., danach 200 mg/24 h (in Glukose 5 %) oder synthetisches Glukokortikosteroid in äquivalenter Dosis.

Anhang

Polyendokrine Autoimmunsyndrome

Syn: Polyglanduläre Autoimmunsyndrome (PAS), autoimmun polyglanduläre Syndrome (APS)

Def: Bei PAS (oder APS) führt ein Autoimmunprozess unbekannter Ursache zur Insuffizienz verschiedener endokriner Organe.

 PAS (oder APS) Typ 1 = juvenile Form (Blizzard-Syndrom oder APECED-Syndrom = Autoimmunes Polyendokrinopathie-Candidiasis-Ektodermales Dystrophie-Syndrom); sehr seltene, autosomal-rezessive Erkrankung; Manifestation im Kindesalter; Mutation im autoimmunen Regulatorgen (AIRE)

- M. Addison

- Hypoparathyreoidismus

- Mukokutane Candidiasis

- Lymphozytenfunktionsstörung

 PAS (oder APS) Typ 2 = adulte Form (Carpenter-Syndrom): Manifestation im 3. Lebensjahrzehnt, Assoziation mit HLA-B8/DR-3

- M. Addison

- Diabetes mellitus Typ 1

- Autoimmunthyreoiditis Hashimoto oder M. Basedow

Anm.: Schmidt-Syndrom [E31.0] = M. Addison + Autoimmunthyreoiditis Hashimoto

Häufig bestehen auch zusätzliche andere organspezifische Autoimmunerkrankungen.

Merke: Bei Autoimmunendokrinopathien an die Möglichkeit eines PAS denken und danach suchen. Zwischen den Manifestationen der einzelnen Erkrankungen können Jahre liegen!

Th.: Substitution der ausgefallenen Hormone, beim APS 1 immunsuppressive Therapie

ADRENOGENITALES SYNDROM (AGS) [E25.9]

Def: Autosomal rezessiv erbliche Störung der Cortisolsynthese in der NNR.

Ep.: Prävalenz der klassischen Form des AGS ca. 0,1 ‰, Heterozygotenhäufigkeit 2 %.

Einteilung:

a) 21-Hydroxylasedefekt (90 % d.F.) und 3ß-Dehydrogenasedefekt (selten):

2 klinische Varianten:

„ "Simple-Virilizing"-Form = unkompliziertes AGS (seltener)

Leitsymptom: Nur Virilisierung

„ "Salt-Wasting"-Form = AGS mit Salzverlustsyndrom (häufiger)

Leitsymptome: Virilisierung + Salzverlustsyndrom

b) 11b-Hydroxylasedefekt (5 % d.F.):

Leitsymptome: Virilisierung + Hypertonie (salzretinierende Form des AGS infolge Überschuss an 11-Desoxykortikosteron)

c) Selten: Nebennierenrinden-Tumor

Klinik des 21-Hydroxylasedefektes:

• Virilisierung:

Die vermehrte Androgenproduktion beim AGS führt bei Knaben zu isosexueller, bei Mädchen zu intersexueller Störung:

m.: Der Hypogonadismus steht i.Gs. zur verstärkten Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale: Pseudopubertas praecox.

w.: Klitorishypertrophie bei weiblichem inneren Genitale (Uterus, Ovarien) = Pseudohermaphroditismus femininus, Virilisierung, primäre Amenorrhö, fehlende Brustentwicklung.

Die Patienten sind als Kind groß, als Erwachsene klein (früher Schluss der Epiphysenfugen).

• Salzverlustsyndrom im Neugeborenenalter (50 % d.F.)

- Elektrolytstörung (Na+ erniedrigt / K+ erhöht)

- Erbrechen, Durchfälle, Exsikkose (d.f.) Fehldiagnose: Pylorusstenose

Verlaufsformen:

„ Klassische Verlaufsform mit Manifestation im Säuglingsalter

„ "Late-onset"-Formen mit Manifestation der Symptome in der Pubertät

„ "Cryptic"-Formen: Enzymdefekt mit typischem Hormonprofil, aber ohne wesentliche Symptomatik

DD:Polyzystisches Ovarialsyndrom (PCOS) = Stein-Leventhal-Syndrom: Hyperandrogenämische Ovarialinsuffizienz mit erhöhtem LH/FSH-Quotienten (> 2): Hirsutismus, Oligo-/Amenorrhö, Sterilität, Akne, Alopezie. In ca. 45 % besteht gleichzeitig ein metabolisches Syndrom u.a. (d.f.) www.pco-syndrom.de

- Androgenbildende Ovarialtumoren

- Androgenbildende NNR-Tumoren (extrem selten) = erworbenes AGS

Di.: Klinik + Labor

 Cortisol erniedrigt, ACTH erhöht

 Nachweis einer Überproduktion von Hormonvorstufen:

C-21-H-Defekt: 17a-Hydroxyprogesteron erhöht

C-11-H-Defekt: 11-Desoxykortisol erhöht

Late-onset-AGS und kryptische Verlaufsform können meist nur im ACTH-Stimulationstest erkannt werden: Anstieg von 17a-Hydroxyprogesteron erst nach ACTH-Gabe.

 Suche nach heterozygoten Merkmalsträgern und genetische Beratung:

- Das klassische AGS wird verursacht durch die Mutatin CYP21.

HLA-Typisierung: Alle Kranken einer Familie sind HLA-genotypisch identisch

ACTH-Test: Heterozygote Anlageträger zeigen bei normalen Basalwerten für 17a-Hydroxyprogesteron einen überschießenden Anstieg dieser Hormonvorstufe.

 Bei erneuter Schwangerschaft pränatal AGS-Diagnostik:

- Bestimmung von 17a-Hydroxyprogesteron im Fruchtwasser

- HLA-Typisierung angezüchteter Amnion- oder Chorionzellen

- Analyse des 21-Hydroxylase-Gens aus Chorionzotten

Th.: Lebenslange Substitutionsbehandlung mit Glukokortikosteroiden (Patientenausweis): Ein Teil der Dosis sollte abends eingenommen werden, um den morgendlichen ACTH-Peak zu supprimieren (und damit die Androgenproduktion der Nebennieren zu unterdrücken); bei Aldosteronmangel zusätzliche Gabe von Mineralokortikoiden, bei weiblichen Patienten zusätzliche Behandlung der Virilisierung mit Antiandrogenen. Zur Optimierung der Glukokortikoidsubstitution kontrolliert man 17a-Hydroxyprogesteron im Serum oder Speichel oder seinen Metaboliten Pregnantriol im 24 h-Urin. Eine ev. notwendige Mineralokortikoidsubstitution wird über den Plasma-Renin-Spiegel kontrolliert. In allen Stresssituationen Glukokortikoiddosis kurzfristig erhöhen!

HIRSUTISMUS

Unterscheide:

Hypertrichose: [L68.9] Androgen-unabhängige Vermehrung der Behaarung am ganzen Körper ohne Prädilektionsstelle

Hirsutismus [L68.0]: Abnorme Vermehrung der androgenabhängigen Behaarung vom männlichen Typ (Kinn, Oberlippe, Brust, Oberschenkelinnenseite und Schamregion) bei Frauen ohne Virilisierungssymptome. Ein sich schnell entwickelnder Hirsutismus ist verdächtig auf einen Androgen-produzierenden Tumor (Ovar, NNR), wenn exogene Androgenzufuhr ausgeschlossen ist.

Virilismus [E25.9] (Virilisierung): Hirsutismus + Vermännlichung der Stimme, des Kehlkopfs, der Körperproportionen, Klitorishypertrophie und Amenorrhö infolge Überproduktion von Androgenen, Alopezie

Ät.: des Hirsutismus

1. Idiopathisch (90 %), genetische Disposition/Abstammung (Mittelmeerländer (d.f.) Familienanamnese): Testosteronspiegel und fAI (freier Androgen-Index) normal

2. Sekundär:

 Ovariell:

a) Androgenproduzierende Ovarialtumoren

b) Polyzystisches Ovarialsyndrom (PCOS) = Stein-Leventhal-Syndrom (d.f.) Rotterdam Diagnosekriterien: 1. Hyperandrogenämie, 2. Anovulation, 3. polyzystische Ovarien

Sy.: Oligo-Amenorrhö, Sterilität, Hirsutismus; in 45 % besteht gleichzeitig ein metabolisches Syndrom.

Di.: Testosteron und fAI, Androstendion erhöht, Dehydroepiandrosteron (DHEAS) normal, Androgene steigen nach Gabe von HCG an (ovarielle Herkunft !).

Gynäkologische Untersuchung, Sono, CT

 Adrenal: Androgenproduzierende NNR-Tumoren (extrem selten), Cushing-Syndrom, Adrenogenitales Syndrom (AGS), Adipositas und Typ 2-Diabetes

Bei erhöhtem Plasmatestosteron weist eine hohe Dehydroepiandrosteronfraktion auf die NNR als Ursprung der Androgenüberproduktion hin (Androstendion normal). Bei NNR-Hyperplasie besteht dabei eine ACTH-abhängige Stimulation der Androgene (ACTH-Test). Dieser Befund ist auch typisch für das adrenogenitale Syndrom (AGS). Bei NNR-Adenom und Karzinom hingegen findet man exzessiv hohe Androgenwerte ohne ACTH-Abhängigkeit. Bei Adipositas und Typ 2-Diabetes mellitus (Hirsutismus diabeticorum) liegt meist eine beidseitige NNR-Hyperplasie mit mäßig gesteigerter Androgenproduktion vor, wobei die Symptome aber häufig erst nach der Menopause in Erscheinung treten.

 Andere endokrine Ursachen: z.B. Akromegalie, Hypothyreose

 Medikamentös:

- Testosteron und Anabolika

- Gestagene (Progesteronderivate)

- Glukokortikosteroide und ACTH

- Nichtsteroidale Medikamente: Phenytoin, Minoxidil, Diazoxid, Spironolakton, Acetazolamid, Ciclosporin, Penicillamin u.a.

Di.: - Familien-/Medikamentenanamnese - Klinik

- Internistisch-gynäkologisches Konsil

Lab: Dehydroepiandrosteron (adrenal: erhöht / ovariell: normal) - Testosteron und SHBG (Sexualhormon-bindendes Globulin) - Androstendion

Aus Gesamt-Testosteron und SHBG errechnet sich der freie Androgen-Index (fAI), der mit dem freien Testosteron korreliert.

Anm.: Freier Androgen-Index (fAI): 100 x totales Testosteron (nmol/l) : SHBG (nmol/l)

Normalbereich: Frauen spontan ovulierend 0 - 8,5; Männer 14,8 - 94,8
Hirsutismus: 1,7 - 20,6

Th.:  Sekundärer Hirsutismus:

Kausale Therapie, z.B. Weglassen ursächlicher Medikamente, operative Entfernung androgenproduzierender Tumoren, Behandlung eines M. Cushing, eines AGS.

Adrenale Form des Hirsutismus: Hemmung der frühmorgendlichen NNR-Stimulation mittels Dexamethason: 0,25 - 0,50 mg vor dem Schlafengehen.

 Ovarielle Form des Hirsutismus: Ev. antiandrogenes hormonelles Antikonzeptivum (z.B. Diane 35®)

 Idiopathischer Hirsutismus:

- Kosmetisch: Epilation, Haarbleichmittel, Enthaarungscreme, Rasur

- Medikamentös: Ovulationshemmer mit Antiandrogeneffekt; Spironolacton (100 mg/d - auf Hyperkaliämie achten); bei starkem Hirsutismus ev. zusätzlich Antiandrogene (z.B. Cyproteronacetat)

- Fotoderm-Therapie

GYNÄKOMASTIE[N62]

Def: Ein- oder doppelseitige Brustvergrößerung des Mannes.

Pat: Aktive Form mit Epithelhyperplasie

Fibrotische Form mit zellarmem fibrotischen Stroma (nicht reversibel)

Ep.: Symptomlose physiologische Gynäkomastie bei 1/3 aller Männer; im Alter zunehmend.

Ät.: 1. Physiologisch: Neugeborenenzeit, Pubertät, Alter

2. Pathologisch:

Veränderung des Östrogen-Testosteron-Quotienten zu Gunsten des Östrogens.

„ Östrogenüberschuss:

Östrogentherapie, östrogen- oder HCG-bildende Tumoren des Hodens und der Nebennieren, paraneoplastisches Syndrom (beim kleinzelligen Bronchialkarzinom), verstärkte Östrogenkonversion aus Androstendion und Testosteron bei Leberzirrhose

„ Androgenmangel:

Anorchie, Kastration, Hypogonadismus, Klinefelter-Syndrom (z.B. XXY), Hyperthyreose, selten Androgenrezeptordefekte (Androgenresistenz (d.f.) testikuläre Feminisierung), Prolaktinom

„ Medikamentös induziert:

Östrogene, Antiandrogene, Spironolakton, Cimetidin, Ranitidin, Omeprazol, Finasterid, selten auch Digitalis, Betablocker, Kalziumantagonisten, Methotrexat u.a.

„ Marihuanakonsum (Phytoöstrogene)

3. Idiopathisch (50 %)

DD: - Mammakarzinom des Mannes

- Auffütterungsgynäkomastie oder Pseudogynäkomastie durch vergrößertes Fettgewebsdepot: Gewichtszunahme bei (vorher unterernährten) Männern

Di.:Anamnese (Medikamente, Gewichtszunahme, Leberzirrhose, Hypogonadismus)

- Untersuchung der Brüste und Hoden (Palpation, Sonografie der Hoden, Mammografie)

- Laborscreening inkl. Leber-/Schilddrüsenfunktion

- Hormonanalyse: Östradiol, Testosteron, LH und FSH, b-HCG, Prolaktin

LH

Testosteron

Primärer Hypogonadismus

erhöht

erniedrigt

Sekundärer Hypogonadismus

oder östrogenbildender Tumor

erniedrigt

erniedrigt

Androgenresistenz oder

LH-sezernierender Tumor

erhöht

erhöht

- Suche nach Tumoren der Nebenniere und Lunge, Ausschluss eines Prolaktinoms

- Spezialuntersuchungen (z.B. Chromosomenanalyse bei V.a. Klinefelter-Syndrom)

Th.: - Sofern Ursachen erkennbar sind: Kausale Therapie, z.B. Weglassen ursächlicher Medikamente, operative Entfernung von Tumoren, Androgensubstitution nur bei Hypogonadismus mit Testosteronmangel

- Eine physiologische Gynäkomastie wird nicht behandelt, eine idiopathische meist auch nicht. Indikation zur Operation (subkutane Mastektomie): Erhebliche psychologische/kosmetische Probleme sowie Karzinomverdacht.

- Bei schmerzhafter Gynäkomastie ev. kurzfristiger Versuch mit dem Antiöstrogen Tamoxifen (2 x 10 mg/d über 6 Wochen)

HYPOTHALAMUS und HYPOPHYSE

HYPOPHYSENTUMOREN (HT) [D44.3]

Ep.: Ca.10 % aller Hirntumoren; Inzidenz: 3 - 4/100.000/Jahr; zufällig entdeckte Hypophysenadenome (= Inzidentalome) finden sich bei Autopsien und bei MRT-Untersuchungen in ca. 10 %.

Einteilung:

 Endokrin inaktive HT ( 40 %):

Zu den endokrin inaktiven HT im weiteren Sinne zählen auch Tumore mit sellanahem Sitz (z.B. Kraniopharyngeome, die radiologisch Verkalkungen zeigen können).

 Endokrin aktive HT (60 %):

- Prolaktinproduzierende HT = Prolaktinom (40 %)

- Wachstumshormon (growth hormone = GH) -produzierende HT mit Akromegalie (15 %)

- ACTH-produzierende HT = zentrales Cushing-Syndrom (5 %)

- TSH- und Gonadotropin (LH/FSH)-produzierende HT sind Raritäten

Hi.: Die klassische lichtmikroskopische Einteilung in chromophobe (endokrin inaktive HT, Prolaktinom), eosinophile (Akromegalie) und basophile Adenome (M. Cushing) ist zu Gunsten des direkten immunhistochemischen Nachweises der entsprechenden Hormone verlassen worden.

DD: Syndrom der "leeren Sella" (empty sella syndrome): [E23.6] Liquorgefüllte Sella als Folge einer Fehlanlage des Diaphragma sellae (das die Sella nicht vollständig vom Liquorraum trennt (d.f.) dadurch wird die Hypophyse allmählich durch Liquor verdrängt); Häufigkeit bei ca. 10 % aller Autopsien. Meist handelt es sich um (radiologische) Zufallsbefunde; gel. kommt es zu Hyperprolaktinämie, nur selten zu HVL-Unterfunktion. Sekundär gel. nach Hypophysenoperation oder Nekrose eines Hypophysenadenoms.

Di.: MRT / CT

Endokrin inaktive Hypophysentumoren [D44.3]

Ät.: Endokrin inaktive chromophobe Adenome, Kraniopharyngeom, (Epi-)Dermoidzysten, Teratome, Metastasen

KL.:Zeichen der Hypophysenvorderlappeninsuffizienz (s.u.)

Diabetes insipidus centralis

- Sehstörungen: Bei suprasellärem Wachstum kann es zum Druck auf das Chiasma opticum mit temporaler oberer Quadrantenanopsie, bitemporaler Hemianopsie, ev. Skotom, Optikusatrophie oder Amaurose kommen.

- Ev. Kopfschmerzen

Di.: - MRT, CT

- Ophthalmologische Untersuchung (Gesichtsfeld !)

- Endokrinologische Diagnostik zum Ausschluss einer HVL-Insuffizienz und eines Diabetes insipidus (s.u.)

Th.: - Bei kleinem zufällig gefundenem HT (Inzidentalom) ohne Sehstörungen unter Kontrollen abwarten.

Transsphenoidale Hypophysenoperation oder bei größerer Tumorausdehnung transfrontale Kraniotomie

Strahlentherapie (bei Rezidiv oder KI zur Operation; Kraniopharyngeome sind strahlenresistent)

- Substitutionstherapie bei HVL-Insuffizienz (siehe dort)

Prolaktinom [D35.2]

Def: Prolaktinsezernierendes Adenom des Hypophysenvorderlappens:

Mikroprolaktinom: Prolaktin i.S. < 200 ng/ml, Tumorgröße < 1 cm (D)

Makroprolaktinom: Prolaktin i.S. > 200 ng/ml, Tumorgröße > 1 cm (D)

Vo.: Häufigster endokrin aktiver HT (40 %). Etwa 20 % der sekundären Amenorrhöen werden durch eine Hyperprolaktinämie hervorgerufen! w : m = 5 : 1; Erkrankungsgipfel: überwiegend 3. und 4. Lebensdekade.

KL.:  Frauen: - Sekundäre Amenorrhö, Anovulation mit Sterilität und ev. Osteoporose

- Ev. Galaktorrhö

- Libidoverlust

 Männer: Libido- und Potenzverlust, ev. Gynäkomastie (indirekt über den Hypogonadismus)

Bei Hypophysentumoren ev. Zeichen der Raumforderung (Kopfschmerzen, Gesichtsfelddefekte) und HVL-Insuffizienz (s.u.)

DD:  Hyperprolaktinämie

A) Physiologisch: z. B.

- Gravidität = Östrogenwirkung (Anstieg auf das 10 - 20fache der Norm)

- Manipulation an den Mamillen/Brüsten, Stillen

- Stress

B) Pathologische Ursachen: z. B.

- Prolaktinom

- Para-/supraselläre Tumoren mit Beeinträchtigung der Bildung oder des Transportes von Dopamin = Prolactin inhibiting factor (PIF)

- Syndrom der "leeren Sella" (= liquorgefüllte Sella)

- Schwere primäre Hypothyreose

- Chronische Niereninsuffizienz

C) Pharmakologische Ursachen: z.B.

- Östrogene

- Neuroleptika, trizyklische Antidepressiva, Opiate

- Reserpin und a-Methyldopa

- Dopaminantagonisten (z.B. Metoclopramid)

- Cimetidin, Antihistaminika u.a.

 Andere Ursachen einer sekundären Amenorrhö

 Bei Galaktorrhö Ausschluss eines Mammakarzinoms!

Di.:Mehrfache Bestimmung des basalen Prolaktins: Werte > 200 ng/ml fast beweisend, 25 - 200 ng/ml erfordern weitere Abklärung

- Prolaktin nach TRH-Gabe (beim Prolaktinom i.d.R. kein Anstieg)

- Medikamentenanamnese zum Ausschluss einer medikamentös bedingten Hyperprolaktinämie, Ausschluss einer Hypothyreose und einer Niereninsuffizienz

- Ophthalmologische Diagnostik

- Lokalisationsdiagnostik (MRT, CT)

- Bei Nachweis eines Prolaktinoms Überprüfung der übrigen hypophysären Partialfunktionen

Th.: Interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Gynäkologe, Endokrinologe, Radiologe, Ophthalmologe, Neurochirurg!

Die Therapie erfolgt primär medikamentös mit Dopaminagonisten: Bromocriptin (Pravidel®), Quinagolid (Norprolac®), Cabergolin (Dostinex®). Bei mehr als 95 % der Patienten kommt es darunter zur Normalisierung des Serumprolaktins und Rückbildung der Tumorgröße. Auch bei Sehstörungen ist zuerst ein kurzfristiger medikamentöser Therapieversuch indiziert, worunter sich Gesichtsfelddefekte oft zurückbilden.

Bei Gravidität und Mikroprolaktinom sind Dopaminagonisten i.d.R. abzusetzen und engmaschige Prolaktinkontrollen durchzuführen, da es in der Gravidität zu einer plötzlichen Größenzunahme des Adenoms kommen kann (Östrogenwirkung).

Die Indikation zur transsphenoidalen/transfrontalen Hypophysenoperation besteht nur bei fehlendem Ansprechen auf Dopaminagonisten (insbesondere bei Sehstörungen).

AKROMEGALIE [E22.0]

Syn: Hyperpituitarismus [E22.9]

Ep.: 0,3/100.000/Jahr (seltene Erkrankung), betroffen sind überwiegend Patienten in der 4. und 5. Lebensdekade

Ät.: Somatotropes Adenom des HVL mit Überproduktion von Wachstumshormon = Growth hormone (GH) = Somatotropes Hormon (STH)

PPh: Am stärksten wird GH während des Schlafes sezerniert (bes. in der Pubertät). Die Blutkonzentrationen am Tag sind niedrig. Bei Hunger (Hypoglykämie), körperlicher Anstrengung und Stress wird GH ausgeschüttet; durch Nahrungsaufnahme (Hyperglykämie) wird die GH-Konzentration supprimiert.

Die Sekretion von GH wird durch das GH-Releasing Hormon (GHRH)) angeregt und durch Somatostatin gebremst.

Die Wirkung des GH wird überwiegend indirekt durch IGF-1 (insulin like growth factor 1) = Somatomedin C hervorgerufen, das in der Leber gebildet wird. IGF-1 bewirkt eine Bremsung der GH-Sekretion (negativer feed back).

KL.: Bis zur Diagnose vergehen durchschnittlich 5 – 10 Jahre. Wird ein Hyperpituitarismus vor Abschluss des Längenwachstums manifest, kommt es zum Gigantismus (Körperlänge über 2 m); im Erwachsenenalter zeigt sich der GH-Überschuss nur noch in der Akro- und Viszeromegalie. Der Krankheitsbeginn ist schleichend!

1. Leitsymptom:

Veränderung der Physiognomie mit Vergröberung der Gesichtszüge, verdickte und faltige Gesichtshaut (Cutis gyrata): Vergleich mit früheren Fotos!

Vergrößerung von Händen, Füßen und Schädel (Schuhe, Handschuhe, Hüte passen nicht mehr)

- Vergrößerung der Zunge und Auseinanderweichen der Zähne (kloßige Sprache), ev. obstruktives SAS

Vergrößerung der inneren Organe (Splanchnomegalie)

2. Fakultativ vorhandene Symptome:

Kopfschmerzen, Hypertonie (bis 30 % d.F.)

Sehstörungen, Gesichtsfelddefekte (bitemporale Hemianopsie) (d.f.) augenärztliche Diagnostik

- Ev. Karpaltunnelsyndrom (Kompression des N. medianus mit vorwiegend nächtlichen Schmerzen + Parästhesien der ersten 3 Finger + Daumenballenatrophie), ev. Gelenkschmerzen

- Hyperhidrosis, Hypertrichosis

Ev. pathologische Glukosetoleranz (65 % d.F.), Diabetes mellitus (15 %)

- Sekundäre Amenorrhö

Rö.: - Nasennebenhöhlen vergrößert

- Hände/Füße: Kortikalisverdickung der Knochen

- Herzvergrößerung im Thoraxröntgenbild

DD: Athletischer Typ (Normvariante)

Di.: „ Hormonanalyse:

 Serum-GH erhöht; wegen der pulsatilen Sekretion müssen mehrere Werte im Tagesprofil bestimmt werden.

 Fehlende Supprimierbarkeit der GH-Konzentration nach Glukosebelastung (oraler Glukosetoleranztest). Ein Serum-GH < 1 ng/ml schließt eine Akromegalie i.d.R. aus.

 Alterskorrigierter Wert für IGF-1 erhöht

 Überprüfung der übrigen hypophysären Partialfunktionen, um eine Insuffizienz auszuschließen.

„ Lokalisationsdiagnostik: Nachweis eines Hypophysenadenoms: MRT, CT

Th.: 1. Chirurgisch: Transsphenoidale Adenomektomie

2. Strahlentherapie: Konventionelle Röntgenbestrahlung oder stereotaktische Radiochirurgie (z.B. „Gamma-knife")

3. Medikamentöse Hemmung der GH-Sekretion oder -wirkung:

Ind: Bei unzureichender Wirksamkeit oder KI von 1 + 2

Dopaminagonisten: z.B. Bromocriptin (Pravidel®) sind nur in 20 % d.F. erfolgreich.

Somatostatinanaloga: z.B. Octreotid (Sandostatin LAR®) oder Lanreotid (Somatuline®) als Depot-Injektion: 1 x/Monat s.c.

Nachteil: Subkutane Applikation, hohe Kosten

Ind: Präoperative Vorbereitung, Zeitüberbrückung bis zum Eintritt der Wirkung der Strahlentherapie; ev. bei älteren Patienten mit KI gegen Radiochirurgie

NW: Gel. lokale Reaktionen an der Einstichstelle, gastrointestinale NW, BZ-Erhöhung bei Diabetes mellitus u.a.

GH-Rezeptor-Antagonisten: Pegvisomant (Somavert®) normalisieren den erhöhten IGF-1-Spiegel und führen zu klinischer Besserung, reduziert aber nicht die Größe des HVL-Adenoms.

NW: Gel. Ak-Bildung, gastrointestinale NW, grippeähnliche Beschwerden, Transaminasenerhöhung u.a.

Anwendung: Tägliche s.c.-Injektionen

Prg: Unbehandelt ist die Lebenserwartung um ca. 10 Jahre verkürzt, insbes. durch kardio- und zerebrovaskuläre Komplikationen, vermehrtes Auftreten von Mamma- und Kolonkarzinomen ((d.f.) Vorsorgeuntersuchungen). Normalisierung des Wachstumshormon-IGF-1-Systems verbessert die Prognose.

HYPOPHYSENVORDERLAPPENINSUFFIZIENZ [E23.0]

Syn: HVL-Insuffizienz, Hypopituitarismus

Def:Panhypopituitarismus = totaler Ausfall der Funktionen des HVL mit klinischem Vollbild (M. Simmonds)

Partielle HVL-Insuffizienz = Ausfall einzelner Partialfunktionen des HVL (häufigste Form)

Ät.: 1. Hypophysenraumforderungen (am häufigsten):

Hypophysenadenome (endokrin aktiv oder inaktiv) raumfordernd sind i.d.R. Makroadenome (≥ 1 cm (D) ).

Kraniopharyngeome (ausgehend von Zellresten der Rathke-Tasche) werden oft schon im Kindesalter symptomatisch.

Ferner: Meningeome u.a. Tumoren, Metastasen

Beachte: Bei suprasellärem Wachstum Gesichtsfelddefekte (anfangs temporale obere Quadrantenanopsie, später bitemporale Hemianopsie), Optikusatrophie

2. Traumatische und vaskuläre Ursachen (am zweithäufigsten)

- Traumen der Hypophyse (Unfälle, Operationen), Bestrahlungsfolgen

Sheehan-Syndrom = ischämische Hypophysennekrose als Folge größerer peripartaler Blutverluste (in seltenen Fällen können auch andere Schockzustände, z.B. Verbrennungsschock, zu einer HVL-Nekrose führen).

Frühsymptom: Agalaktie, sekundäre Amenorrhö, fehlendes Nachwachsen der ev. rasierten Pubes

Eine Hypophyseninsuffizienz nach Sheehan-Syndrom kann sich gel. erst nach Jahren manifestieren und wird dann oft lange verkannt bzw. erst in der Krise diagnostiziert.

3) Entzündlich-infiltrative Ursachen (seltener)

- Im Rahmen systemischer granulomatöser Erkrankungen (z.B. M. Wegener, Sarkoidose, Langerhans-Histiozytose, Tbc u.a.)

- Hypophysenbeteiligung bei Hämochromatose

- Autoimmunhypophysitis (mit lymphozytärer Infiltration, typischerweise in der 2. Schwangerschaftshälfte auftretend)

4) Selten hereditäre Formen, z.B. durch Mutationen des PROP1-Gens, idiopathischer hypogonadotroper Hypogonadismus (IHH) evtl. in Kombination mit Fehlen olfaktorischer Neurone (= Kallmann-Syndrom)

KL.: 1. Ev. Symptome der Raumforderung bei Tumoren (Kopfschmerzen, Sehstörungen, s.o.)

2. Hormonmangelsymptome bei Ausfall einzelner oder aller 5 hormoneller Achsen des HVL

A) Chronische HVL-Insuffizienz:

Bevor es zu klinischen Symptomen durch Mangel der peripheren Hormone kommt, müssen 80 % des HVL zerstört sein.

Entwickelt sich eine HVL-Insuffizienz als Folge eines HVL-Adenoms, so fallen die hormonellen Partialfunktionen oft in typischer Reihenfolge aus: GH - Gonadotropin - TSH - ACTH

 Ausfall von GH im Wachstumsalter: Hypophysärer Zwergwuchs (Intelligenz + Körperproportionen normal).

 Syndrom des GH-Mangels beim Erwachsenen: Abdominale Fetteinlagerung; Muskelmasse erniedrigt; Adynamie; LDL erhöht/HDL erniedrigt, Arterioskleroserisiko erhöht, Osteoporoserisiko erhöht

 Sekundärer Hypogonadismus (Gonadotropine LH und FSH erniedrigt): Sekundäre Amenorrhö, Libido- und Potenzverlust, Schwinden der Sekundärbehaarung (Achsel- und Schambehaarung), ev. Depressionen, Osteoporose

 Sekundäre Hypothyreose (TSH erniedrigt): Kälteintoleranz, Bradykardie, Müdigkeit u.a.

 Sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz (MSH- und ACTH-Mangel): Adynamie, Gewichtsabnahme, wächserne Blässe durch Depigmentation, arterielle Hypotonie, Hypoglykämie u.a.

Der Glukokortikoidmangel verursacht eine Entzügelung der ADH-Sekretion (siehe SIADH) mit Hyponatriämie.

 Ausfall von Prolaktin bei stillenden Frauen führt zu Agalaktie.

Aspekt: Das Gesicht der Patienten erscheint ausdruckslos; typisch ist ein Fehlen der lateralen Augenbrauen. Bei fortgeschrittenen Fällen evtl. Gewichtsverlust (25 % d.F.).

Merke: "7 x A" durch Mangel an:

1. Gonadotropine: Achsel-/Augenbrauenbehaarung schwindet, Amenorrhö, Agalaktie

2. TSH: Apathie

3. ACTH: Adynamie

4. MSH: Alabasterfarbene Blässe

B) Akute HVL-Insuffizienz und hypophysäres Koma:

Der Ausfall von GH, LH, FSH oder MSH führt nie zu einer akuten krisenhaften Situation. Unter Belastung kann es jedoch durch einen ACTH- oder TSH-Mangel zum akuten hypophysären Koma mit schläfrig-stuporösem Krankheitsbild kommen. Als auslösende Faktoren kommen dabei Infekte, Traumen, Operationen, Erbrechen und Diarrhöen in Frage, insbes. wenn in solchen Situationen eine ungenügende Substitutionstherapie erfolgt.

Sy.:  Hypotonie, Bradykardie

 Hypothermie, Hypoglykämie

 Hypoventilation mit Hyperkapnie

 Wächserne Blässe, Fehlen der Sekundärbehaarung

DD:Polyendokrine Autoimmunsyndrome (siehe dort)

- Schwere Allgemeinerkrankungen (Leber-/Niereninsuffizienz) mit endokrinen Störungen

- Bei hypophysärem Koma: Myxödemkoma (Aspekt, fehlende Hypoglykämie) und Addison-Krise (braune Hautpigmentation)

Anorexia nervosa (siehe dort)

- Bei hypophysärem Kleinwuchs andere Ursachen eines Minderwuchses: Hypothyreose, Turner-Syndrom (Karyotyp 45,XO), Zöliakie u.a.

Di.: 1. Anamnese und Klinik

2. Endokrinologische Funktionsdiagnostik

Neben dem verminderten Basalwert der HVL-Hormone zeigt sich eine ungenügende Stimulierbarkeit nach Applikation der Releasing-Hormone.

Thyreotrope Funktion: Niedriges basales TSH und Thyroxin mit fehlendem bzw. unzureichendem Anstieg nach TRH-Gabe.

Kortikotrope Funktion: Niedriges basales ACTH/Cortisol mit unzureichendem Anstieg nach CRH-Gabe bzw. Insulin-Hypoglykämie-Test

Somatotrope Funktion: IGF-1 erniedrigt und unzureichender Anstieg des GH nach Gabe von GRH (GRH-Test) oder beim Insulin-Hypoglykämie-Test.

Gonadotrope Funktion: LH und FSH basal und nach LHRH-Gabe vermindert, erniedrigtes basales Testosteron bzw. Östradiol

Laktotrope Funktion: Prolaktinbestimmung basal und nach TRH-Gabe. Bei Panhypopituitarismus ist auch das Prolaktin erniedrigt, bei hypothalamischen Prozessen durch den Ausfall von Dopamin (= Prolactin Inhibiting Factor = PIF) jedoch eher erhöht.

3. Lokalisationsdiagnostik der Hypophyse (Ausschluss eines Tumors): MRT, CT

Th.: A) Kausale Therapie: z.B. Behandlung eines Hypophysentumors

B) Substitution der verminderten Hormone:

Patientenunterweisung + Notfallausweis ausstellen!

Gonadotrope Funktion:

Männer: 250 mg Testosteron (z.B. Testoviron depot®) alle 3 - 4 Wochen i.m. oder 1.000 mg Testosteronundecanoat (Nebido®) alle 3 Monate i.m. oder als Pflaster (z.B. Androderm®) oder Gel (50 – 75 mg/d): Androtop®, Testogel®

Frauen: Östrogen-Gestagen-Kombination unter gynäkologischer Kontrolle

Thyreotrope Funktion: L-Thyroxin (siehe Kap. Schilddrüse)

Kortikotrope Funktion: Cortisonacetat 25 - 37,5 mg/d oder Hydrocortison 20 - 30 mg/d; davon 2/3 der Dosis am Morgen, 1/3 am Nachmittag

Somatotrope Funktion: Bei Kindern mit Minderwuchs, aber auch bei Erwachsenen mit ausgeprägtem STH-Mangel Substitution mit gentechnologisch hergestelltem GH.

Die Dosierung der Substitutionstherapie richtet sich nach dem klinischen Befund und der Kontrolle der substituierten peripheren Hormone (Thyroxin, Cortisol etc.)

Das Problem der Substitutionstherapie liegt in der Anpassung an außergewöhnliche Belastungen, z.B. Infekte, Operationen etc., wobei die Substitutionsdosis für die Glukokortikosteroide auf ein mehrfaches gesteigert wird; wenn eine orale Aufnahme nicht mehr möglich ist: Parenterale Substitution!

Beim hypophysären Koma ist die rasche Gabe von Hydrocortison (100 mg als Bolus und 100 mg/24 h) i.v. und Flüssigkeitssubstitution besonders wichtig und ev. Therapie einer Hypoglykämie. Erst 12 - 24 h später auch Substitution von Levothyroxin.

DIABETES INSIPIDUS [E23.2]

Def: Verminderte Fähigkeit der Nieren, bei Wasserentzug konzentrierten Harn zu produzieren durch ADH-Mangel (zentraler D.i.) oder fehlendes Ansprechen der Nieren auf ADH (renaler D.i.).

Ät.: A) Zentraler Diabetes insipidus (häufigste Form):

1. Idiopathisch (ca. 1/3 d.F.), einige dieser Fälle werden dominant vererbt, bei einigen Fällen finden sich Autoantikörper gegen vasopressinproduzierende Zellen.

2. Sekundär (ca. 2/3 d.F.):

Tumoren der Hypophyse oder ihrer Nachbarschaft, Metastasen

Traumen, neurochirurgische Operationen

- Enzephalitis, Meningitis u.a.

B) Nephrogener (renaler) Diabetes insipidus (NDI) (seltene Erkrankung)

1. Angeborene Form, 2 genetische Varianten:

- X-chromosomal-rezessiver NDI: Mutiertes Gen (auf Xq28) für den Vasopressin-Typ 2-Rezeptor

- Autosomal-rezessiver NDI. Defekter Wassertransportkanal "Aquaporin 2" des renalen Sammelrohres

2. Erworben bei Nierenerkrankungen mit tubulärer Schädigung, Hypokaliämie, Hyperkalzämie, medikamentös induziert (Lithiumkarbonat)

Pg.: Ursache des zentralen Diabetes insipidus ist ein Mangel an antidiuretischem Hormon des Hypophysenhinterlappens (ADH = Adiuretin = Arginin-Vasopressin). Dadurch ist die ADH-abhängige Harnkonzentrierung in den distalen Nierentubuli und Sammelrohren nicht möglich und es kommt zur vermehrten Ausscheidung eines verdünnten Urins (Polyurie) bei gleichzeitigem Unvermögen zur Harnkonzentrierung (Asthenurie). Osmoregulativ kommt es zu einer zwanghaften Polydipsie.

Ursache des nephrogenen D.i. ist ein fehlendes Ansprechen des distalen Tubulus auf ADH (Defekt der ADH-Rezeptoren).

KL.: Typische Trias:

 Polyurie (5 - 25 l/24 h)

 Zwanghafter Durst mit Polydipsie (häufiges Trinken)

 Asthenurie (fehlende Konzentrationsfähigkeit des Harns)

Beachte: Längeres Dursten führt zur hypertonen Dehydratation. Bei Kleinkindern < 2 J. besteht statt Polyurie eine Diarrhö! Eine fehlende Nykturie schließt einen Diabetes insipidus praktisch aus!

DD: 1. Psychogene Polydipsie

2. Diabetes mellitus (osmotische Diurese)

3. Diuretikamissbrauch

4. Hyperkalzämische Krise

Di.: 1. Bestimmung der Urinosmolarität im Durstversuch und nach exogener ADH-Gabe:

 Durstversuch: Bei Gesunden kommt es infolge Osmoregulation via ADH-Sekretion zu einem Anstieg der Urinosmolarität. Beim D.i. bleibt die Urinosmolarität < 300 mOsmol/l, während die Plasmaosmolarität auf > 295 mOsmol/l steigt. In diesem Fall gibt man eine Testdosis ADH oder Desmopressin (bei koronarer Herzkrankheit wegen vasospastischer Wirkung kontraindiziert!). Danach steigt beim zentralen D.i. die Urinosmolarität an (nicht dagegen beim nephrogenen D.i.).

 Bei Verdacht auf Flüssigkeitsaufnahme während des Durstversuches ev. Belastung mit hypertoner Kochsalzlösung (Test nach Hickey-Hare): Physiologische und pathophysiologische Abläufe analog dem Durstversuch.

2. ADH-Bestimmung (im Durstversuch, selten erforderlich)

3. Lokalisationsdiagnostik zum Ausschluss eines Tumors im Bereich von Hypophyse/Hypothalamus: MRT, CT

Zentraler D.I.

Renaler D.I.

Psychog. Polydipsie

  Durst-

Urinosmolar.

Bleibt niedrig

Bleibt niedrig

&

  ver-

Plasmaosmolar.

&

&

Normal

  such

ADH i.S.

Bleibt niedrig

&

&

  Testdosis Desmopressin

Urinosmolar. &

Ohne Wirkung

Ohne zusätzl. Wirk.

Th.: 1. des zentralen D.i.:

 Kausal: Behandlung des Grundleidens bei den symptomatischen Formen

 Symptomatisch: Desmopressin (Minirin®), ein Vasopressinanalogon zur intranasalen oder oralen Anwendung

2. des renalen D.i.:

 Kausale Therapie !

 Symptomatisch: Versuch mit Thiaziddiuretika oder nichtsteroidalen Antiphlogistika

SCHWARTZ-BARTTER-SYNDROM [E22.2]

Syn: SIADH = Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion

(Nicht verwechseln mit Bartter-Syndrom = Erbliche renale Tubulusstörung mit Kaliumverlust und Hypokaliämie)

Def: Pathologisch erhöhte ADH-Sekretion mit Wasserretention und Verdünnungshyponatriämie.

Ät.:Paraneoplastisch (bes. kleinzelliges Bronchialkarzinom - 80 % d.F.)

Entkoppelte hypophysäre ADH-Sekretion: Pulmonale Prozesse (z.B. Pneumonien), zentralnervöse Störungen (Meningitis, Apoplexie u.a.), medikamentös-induziert (Thiazid-Diuretika, Vasopressin, Oxytocin, Serotonin-Wiederaufnahmehemmer = SSRI, trizyklische Antidepressiva, Carbamazepin, Vincristin, Cisplatin u.a.)

Idiopathisch (ohne erkennbare Ursache)

KL.: Ein Teil der Fälle verläuft asymptomatisch (zufälliger Laborbefund). Folgende Beschwerden können auftreten:

- Appetitlosigkeit

- Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Muskelkrämpfe

- Reizbarkeit, Persönlichkeitsveränderung

- Ev. Wasserintoxikation mit neurologischen Symptomen (Stupor, Krämpfe)

Keine Ödeme, da Wasserretention nur ca. 3 - 4 l beträgt.

Lab:  Hyponatriämie (oft < 110 mmol/l), Hypoosmolalität des Serums

 Trotz hypotoner Extrazellularflüssigkeit wird ein konzentrierter (hypertoner) Urin ausgeschieden (> 300 mOsm/kg H2O).

 Normale Funktion der NNR und der Nieren

 Plasma-ADH n bis erhöht (bei anderen Formen der Hyponatriämie erniedrigt)

DD: - Andere Ursachen einer Hyponatriämie (siehe dort)

- Hypothyreose, M. Addison

- Bei Wasserintoxikation DD neurologischer/psychiatrischer Erkrankungen

Di.: Anamnese - Klinik/Labor

Th.: A) Kausal:

z.B. bei entzündlichen Erkrankungen Spontanbesserung bei Therapie des Grundleidens. Ev. Absetzen auslösender Medikamente u.a.

B) Symptomatisch:

 Bei asymptomatischer leichter Hyponatriämie keine Therapie

 Flüssigkeitsrestriktion (500 - 800 ml/d)

 Vasopressinrezeptor-Antagonisten: Vaptane, z.B. Tolvaptan, Conivaptan u.a. sind in klinischer Erprobung und können eine Aquarese mit Anstieg des Serumnatriums bewirken.

 Nur bei lebensbedrohlicher Wasserintoxikation (Na+ i.S. < 100 mmol/l) vorsichtige Infusion hypertoner NaCl-Lösung (Natrium i.S. darf maximal um 10 mmol/l in 24 h steigen) und Gabe von Furosemid zur Steigerung der Diurese (bei zu schnellem Anstieg des Serum-Natriums Gefahr der zentralen pontinen Myelinolyse!).



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